2023 Fiscal Year Annual Research Report

脳卒中後のリハレスポンダー増加のための反応性アストログリオーシス制御に関する研究

Research Project

Project/Area Number	22H03461
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	National Rehabilitation Center for Persons with Disabilities
Principal Investigator	長尾元史国立障害者リハビリテーションセンター(研究所), 研究所運動機能系障害研究部, 研究部長 (00359671)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords	グリア細胞 / アストロサイト / 反応性アストログリオーシス / 脳卒中 / リハビリテーション / エピジェネティック因子
Outline of Annual Research Achievements	脳卒中後のリハビリテーション（以下、リハ）により、損傷部周囲の残存領域の神経回路再構築が促され、機能回復が促進すると考えられている。このことから、損傷後、リハによる回路再構築が可能な領域（リハ応答領域）を増加させる脳内環境制御はリハレスポンダーを増やすことに繋がる可能性がある。脳卒中後の脳内環境に大きな影響を及ぼすものの一つに反応性アストログリオーシスがある。脳卒中後、アストロサイトは、損傷部周囲で反応性アストロサイトに変化し、それらの一部が増殖、遊走してグリア瘢痕を形成する瘢痕形成アストロサイトになる（この変化を反応性アストログリオーシスと呼ぶ）。反応性アストログリオーシスは炎症や軸索再生阻害因子分泌による神経回路再構築阻害など有害な作用を有する一方、損傷部に集積する炎症細胞を正常脳組織から隔離し、炎症を収束させる有益な作用を有する。そのため、単に反応性アストログリオーシスを完全に抑制すれば良いわけではなく、適切に制御することが重要な鍵となる。しかし、反応性アストログリオーシスの分子メカニズムは未だ不明な点も多く、適切な制御には至っていない。本研究では反応性アストログリオーシスの分子メカニズムを解明し、その制御が、リハによる回路再構築を促進し、脳卒中後の運動機能回復に繋がるかを検討する。今年度は、脳卒中後の反応性アストロサイトで発現しているエピジェネティック因子の反応性アストログリオーシスにおける役割を明らかにするために、アストロサイト特異的エピジェネティック因子欠損マウスを用いた脳梗塞モデルを作製し、梗塞巣周囲における炎症関連分子の発現を調べた。また、培養アストロサイトでエピジェネティック因子をノックダウンし、炎症に対する影響を検討した。さらに、エピジェネティック因子の上流因子や相互作用分子を探索した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 計画通りアストロサイト特異的エピジェネティック因子欠損マウスの脳梗塞モデルの病態解析を行い、コントロールマウスと比較して、梗塞巣周囲の炎症が抑制されていることを明らかにできたため。また、培養アストロサイトを用いて、エピジェネティック因子の上流因子や相互作用分子を探索し、いくつかの上流シグナルや相互作用分子を同定することができたため。
Strategy for Future Research Activity	エピジェネティック因子の標的分子を探索する。同定したエピジェネティック因子の標的分子や相互作用分子を培養アストロサイトでノックダウンし、増殖や炎症関連遺伝子の発現に対する影響を検討する。これにより、エピジェネティック因子が脳卒中後の反応性アストログリオーシスをどのように制御するのか、その分子メカニズムを明らかにしていく。