2022 Fiscal Year Annual Research Report
Homeostatic regulation of amino acid metabolism through the viewpoint of glucagon and liver zonation.
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22H03508
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
林 良敬 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80420363)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀 美香 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (60598043)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 糖新生 / グルカゴン / アミノ酸 / 代謝制御 / 肝小葉 / ランゲルハンス島 / 骨格筋 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アミノ酸は生体の主要構成成分であるタンパク質の構成要素であり、その血中濃度は通常の栄養摂取条件のもとでは一定範囲に保たれている。しかしながら、臓器・個体レベルにおけるアミノ酸代謝の制御機構・恒常性維持機構の解明はほとんど進んでいない。タンパク質を構成要素となる一方で、アミノ酸からアミノ基が除去された代謝産物（例：セリンが脱アミノ化されればピルビン酸が生じる）は、主に肝臓においてブドウ糖へと変換され、肝静脈を経て全身へ放出される。我々は糖新生・特にアミノ酸の糖新生基質への転換において膵臓ランゲルハンス島α細胞から分泌されるグルカゴンが極めて重要な役割を果たすことを明らかとしてきた。
2022年度までにグルカゴン遺伝子欠損動物と対照群に対して高蛋白質食を負荷し血中アミノ酸濃度や肝臓の遺伝子発現解析を行い、その結果を論文・学会等で報告してきた。グルカゴン遺伝子欠損動物はもとより高アミノ酸血症を呈するが、高蛋白質食を負荷するとグルタミン、アラニンの血中濃度はそれぞれ4mM、7mM程度と著しく上昇する（対象群においては通常食・高蛋白質食群のいずれにおいても0.4mM、0.6mM程度）。この結果から、グルカゴンが血中アミノ酸濃度の恒常性維持において必要不可欠の役割を果たすことが明確となった。一方でロイシン・イソロイシン・バリンといった分枝鎖アミノ酸はグルカゴン遺伝子欠損動物に比較すると上昇の度合いは少ないが対象群においても上昇が認められ、分枝鎖アミノ酸の代謝においてグルカゴンに応答しない臓器である筋肉が相対的に重要な役割を果たしていることを反映していることを示す結果と考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
グルカゴン遺伝子欠損動物と対照群に対して高蛋白質食を負荷し血中アミノ酸濃度や肝臓の遺伝子発現解析を行い、グルカゴンが血中アミノ酸濃度の恒常性維持において必要不可欠の役割を果たすことを明確にすることができた。また、グルカゴンに応答しない臓器であるとされている筋肉についても、グルカゴン遺伝子欠損動物と対照群の差の解析が進んでいる。これに合わせて、今後の研究の推進方策に記載したように、次段階への準備もある程度整いつつあることから、概ね順調に進展していると総合的に判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
通常食・高蛋白質食負荷が肝臓の遺伝子発現に与える影響を解析するとともに、領域特異的マーカーの候補となる蛋白質に対する抗体を用いた免疫組織化学解析を進める。これと並行して13C化合物を動物に投与して13CO2の排出を解析する呼気試験により、投与物質の代謝をモニタリングすることができるか検証を進める。
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