Genetic basis of individual radiosensitivity for medical radiation protection

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H03742
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿久津 シルビア夏子 (AkutsuSilviaNatsuko) 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (10822299) ; 宮本 達雄 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40452627)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: 放射線感受性 / 個人差 / ゲノム編集

Outline of Annual Research Achievements

高線量の放射線被ばくが発がんリスクを有意に増加させることが、広島・長崎の原爆被爆者疫学調査により明らかにされた。この結果に基づいて国際放射線防護委員会（ICRP）は、公衆に対して放射線被ばくの線量限度を設定するよう各国に勧告した。一方、医療放射線被ばくには線量限度は定められていないが、頻回のX線やCT検査が発がんリスクを増加させることは確実なため、医療現場においても放射線防護の最適化が必要である。健常者集団には放射線感受性が高い人が含まれており、そのような人は頻回なX線やCT検査などの医療放射線被ばくによって、発がんリスクが増加することが懸念される。放射線のリスクを最小限に抑えながら有効性を高めるためには、放射線感受性の個人差をより深く理解する必要があるが、その遺伝基盤は未だ解明されていない部分が多い。

研究代表者らはこれまで、放射線感受性の候補遺伝子変異を導入したヒト培養モデル細胞を作成して、染色体の大量画像データを取得することで、交絡因子や遺伝的背景の影響を受けない放射線感受性個人差の高感度な定量的評価法を開発した。この手法を用いて、放射線感受性の遺伝素因に関する基礎的データを収集した。

本研究では、代表的な遺伝病のヘテロ保因者モデル細胞とマウスを作成して、放射線感受性を相互に比較することにより、ヘテロ保因者の発がん感受性が、遺伝病の高発がん性によって明確に区別できるかどうかを明らかにする計画を立てた。本年度は、MRE11Aを原因遺伝子とするAT-LD患者EB株化リンパ球を入手するとともに、ゲノム編集法を用いてMRE11Aが欠損したモデルマウスを樹立した。今後、高発がん感受性マウスであるAPCmin/+マウスとヘテロ保因者モデルマウスとを交配して、MRE11A遺伝子変異との複合ヘテロ接合体マウスを作成し、発がん感受性を定量的に評価する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MRE11Aを原因遺伝子とするAT-LDの患者EB株化リンパ球を入手するとともに、ゲノム編集法を用いてMRE11Aが欠損したモデルマウスを作成したことから、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

ヒト大腸がんのモデルマウスであるAPCmin/+マウスは、Apc遺伝子の片側に変異が生じており、もう片側の遺伝子が機能を失うことによって小腸腫瘍を発生する。小腸腫瘍は放射線照射によって線量依存的に増加することから、放射線発がんを高感度に検出するマウスとして使用されている。これまでにAPCmin/+マウスとMRE11A遺伝子ヘテロ保因者モデルマウスを交配して複合ヘテロ接合体マウスを作成し、放射線全身照射を開始したところである。今後、これらのマウスに発生する小腸腫瘍の数を調べて、放射線感受性を定量的に評価する予定である。

Research Products

• [Journal Article] CGG repeat expansion in LRP12 in amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): Kume K, Kurashige T, Muguruma K, Morino H, Tada Y, Kikumoto M, Miyamoto T, Akutsu SN, Matsuda Y, Matsuura S, Nakamori M, Nishiyama A, Izumi R, Niihori T, Ogasawara M, Eura N, Kato T, Yokomura M, Nakayama Y, Ito H, Nakamura M, Saito K, Riku Y, Iwasaki Y, Maruyama H, Aoki Y, Nishino I, Izumi Y, Aoki M, Kawakami H
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 110 Pages: 1086-1097
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2023.05.014
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Inborn error of human CYLD causes combined immunodeficiency with syndromic features (2024)
  • Author(s): Takaki Asano, Risa Matsumura, Silvia Natsuko Akutsu, Shinya Matsuura
  • Organizer: The 8th International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 異数性症候群におけるiPSCリプログラミングを介したトリソミー補正を追跡するモデル細胞系の開発 (2023)
  • Author(s): 阿久津シルビア夏子、松村梨紗、浅野孝基、松浦伸也
  • Organizer: 第7回放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
• [Presentation] 放射線高感受性を示すと考えられる新規原発性免疫不全症 (2023)
  • Author(s): 浅野孝基、松村梨紗、阿久津シルビア夏子、松浦伸也
  • Organizer: 中国地区放射線影響研究会
• [Presentation] ゲノム編集技術を用いた突然変異高感度検出系の改良 (2023)
  • Author(s): 明道友希、谷本早紀、長島明輝、坂本裕貴、坪田一希、宮本達雄、松浦伸也、田内 広
  • Organizer: 日本放射線影響学会第66回大会
• [Presentation] Generation of a model cell system to track trisomy correction during reprogramming in aneuploidy syndromes (2023)
  • Author(s): Silvia Natsuko Akutsu, Risa Matsumura, Takaki Asano, Shinya Matsuura
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第68回大会
• [Presentation] CGG repeat expansion in LRP12 in amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): Kume K, Kurashige T, Muguruma K, Morino H, Tada Y, Kikumoto M, Miyamoto T, Akutsu SN, Matsuda Y, Matsuura S, Nakamori M, Nishiyama A, Izumi R, Niihori T, Ogasawara M, Eura N, Kato T, Yokomura M, Nakayama Y, Ito H, Nakamura M, Saito K, Riku Y, Iwasaki Y, Maruyama H, Aoki Y, Nishino I, Izumi Y, Aoki M, Kawakami H
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第68回大会