2023 Fiscal Year Annual Research Report
In vivo reaction chemistry for functional analysis and regulation of proteins
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23H02085
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
王子田 彰夫 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10343328)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | タンパク質 / 細胞内有機化学 / in vivo有機化学 / フラグメントライブラリー / コバレントドラッグ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質のリジンと反応するCNS基の反応性について複数の条件下での検討を行った結果、CNSが弱酸性条件下でプロトン化されることで活性化をうける結果を得ることができた。CNS基を持つリンガド分子の新たな標的としてHsp90以外にキナーゼ触媒部位に存在するリジン残基を標的として共有結合を形成する新たな知見を得ることができた。フェロトーシス関連のGPX4タンパク質に対するCNSコバレントリガンドの開発についても検討を行ったが、結合部位周辺のリジンと共有結合を形成する明確な証拠が得られていない段階にある。
CFAライブラリーの代謝フェノタイプスクリーニングから得たタンパク質Xに対するコバレントリガンドについては構造活性相関に基づく構造展開を進め、最終的に初期のヒット化合物よりも１0倍程度の強い活性を有する新規化合物を得ることに成功した。本化合物については、さらにタンパク質Xとの共結晶X線構造解析により、共有結合形成モードを明らかにする検討を進めている段階にある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究で展開する新たな反応基を有するコバレントリガンドの開発について複数のタンパク質を対象としてデータが得られ、成果発表に向かって順調に研究が展開されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
タンパク質のリジンと反応するCNS基については、特定のタンパク質を標的としたコバレントリガンド開発への応用のみでなく、CNS基を有するフラグメントライブラリーを構築してフェノタイプスクリーニング応用へと研究展開する。
タンパク質Xに対するコバレントリガンドについては、さらに構造展開を進め、知財取得を進めるとともにマウスin vivo試験等を実施して創薬展開を実施する予定である。
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