2024 Fiscal Year Research-status Report
上皮指向性CD8T細胞誘導による新規癌免疫療法の開発
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23K27431
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
高村 史記 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (90528564)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮川 知保 近畿大学, 医学部, 助教 (10773905)
松村 謙臣 近畿大学, 医学部, 教授 (20452336)
山下 公大 神戸大学, 医学部附属病院, 特命准教授 (80535427)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | CD8T細胞 / 滞在型メモリー / 抗腫瘍免疫 / がん免疫療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
滞在型メモリー様CD8T細胞(TRM-like CD8 TIL)は高い抗腫瘍活性を持ち、その頻度は良好な予後や免疫療法への感受性とも相関する。しかしながら、TRM-like CD8 TILを効率よく誘導可能なマウスモデルが存在しないこともあり、TRM-like CD8 TILがいかにして腫瘍内で誘導されるのかはわかっていない。
我々はヒト頭頸部がん組織の免疫組織化学にて、複数種のTRM-like CD8 TIL分化部位を同定している。そこで、TRM-like CD8 TILの分化部位が明確に確認できた 検体を用いて1細胞解像度の空間トランスクリプトーム(CosMx)を実施した。この組織はエフェクタータイプのTRM-like CD8 TIL、もしくはメモリータイプの TRM-like CD8 TILが誘導されると予想されている異なる分化部位を含んでおり、それぞれの分化部位にて誘導されたTRM-like CD8 TILが異なる性質を有するこ と、また各部位にて異なる細胞集団と相互作用していることがわかった。現在、相互作用する細胞集団の機能解析を進めており、各部位にてTRM-like CD8 TILの 分化誘導に関わった因子の特定を目指している。
また、新たにKras、p53変異を誘導することで肺がんを発症するKPマウスにて、TRM-like CD8 TILが効率よく検出されることを見出した。そして、TRM-like CD8 TILは他のCD8 TILと比較しサイトカイン産生などの機能が高いこと、腫瘍内によく浸潤するなど、ヒトで報告されているTRM-like CD8 TILと同様の性質を持つことが示された、さらに、このマウスでCD103を欠損させると、がんの排除が遅延することより、CD103非存在かではTRM-like CD8 TILの抗腫瘍活性が減弱していると推測された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究は概ね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請書の研究計画・方法に沿って研究を遂行する。まずは現在解析を進めている空間トランスクリプトームの解析を進め、TRM-like CD8 TIL分化誘導に関与する因子の同定を目指す。その後、マウス肺がんでも同様の解析を進め、臓器間にてTRM-like CD8 TIL分化誘導に関わる因子の差が見られるか を検討する。また、腫瘍内における特定因子の発現を誘導し、TRM-like CD8 TIL分化誘導が可能かどうかを検討する。
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| Causes of Carryover |
TRM-like CD8 TIL誘導マウスモデルに関して、当初は卵巣がんマウスモデルを使用する予定であったが、肺がんマウスモデルの方が非常に効率よくTRM-like CD8 TILを誘導可能であることが判明したため、肺がんマウスモデルをメインに解析を進めている。これにより、メスのみしか使用できず、TRM-like CD8 TIL誘導効率の悪い卵巣がんモデルに比べて実験効率が向上し、予定額の削減につながった。余剰分はマウスモデルを用いた解析、特に検出する抗体を追加し、より詳細なCD8T細胞性状解析に使用する。
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