2023 Fiscal Year Annual Research Report
リソソームをハブとした代謝ステムネス制御機構の解明とがん治療法への応用
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23H02746
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、栄養センシングハブとして機能する「リソソーム」が細胞運命の決定を司るという考えに基づき、がんステムネス制御機構と治療耐性における意義を明らかにする。そのため、ソソーム活性による細胞分化や治療耐性機構、クロマチン動態制御とステムネスというアプローチから、悪性化の本態解明に迫る。
本年度は、白血病細胞の分化を対象として、代謝酵素およびトランスポーター遺伝子を対象にCRISPRライブラリースクリーニングを実施した。その結果、リソソームに関与する遺伝子の破壊により、急性骨髄性白血病の分化誘導が惹起されることを見いだした。さらに、H3K27Acの結合領域解析により、数多くの白血病関連遺伝子のスーパーエンハンサーおよびその周辺領域がリソソームにより影響受けることを見出した。その中でも機能的に重要な分子に焦点を当て、CRISPRi（CRISPR interference）を作製し、分化誘導における機能的エンハンサーを同定した。本研究により、栄養センシングハブとして機能するリソソームが、エピジェネティクス制御に重要な役割を果たしていることを見いだした。今後、その制御メカニズムの解明を進める。
また、脳腫瘍細胞におけるリソソーム機能解析を実施したところ、スフェロイド形成や治療（薬物および放射線）抵抗性の関連を示す結果を得た。今後、脳腫瘍細胞において、リソソーム活性を制御する分子機構を明らかにすることとした。
以上の結果により、本研究課題を推進する上で重要な知見を得ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
白血病分化における重要なスーパーエンハンサーの同定や脳腫瘍の治療耐性に重要な分子の同定に至ったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の成果を活用し、リソソームがいかに、細胞分化、治療耐性機構、クロマチン動態制御に関与するのか、分子メカニズムの解明に取り組む。
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[Journal Article] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation2023
Author(s)
Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A.
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Journal Title
Cell Death Disease
Volume: 14
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line2023
Author(s)
Noguchi M, Kohno S, Pellattiero A, Machida Y, Shibata K, Shintani N, Kohno T, Gotoh N, Takahashi C, Hirao A, Scorrano L, Kasahara A.
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Journal Title
Cell Death Disease
Volume: 14
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Niacin restriction with NAMPT-inhibition is synthetic lethal to neuroendocrine carcinoma2023
Author(s)
Nomura M, Ohuchi M, Sakamoto Y, Kudo K, Yaku K, Soga T, Sugiura Y, Morita M, Hayashi K, Miyahara S, Sato T, Yamashita Y, Ito S, Kikuchi N, Sato I, Saito R, Yaegashi N, Fukuhara T, Yamada H, Shima H, Nakayama KI, Hirao A, Kawasaki K, Arai Y, Akamatsu S, Tanuma SI, Sato T, Nakagawa T, Tanuma N.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 14
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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