2023 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍間質に依存したシェアストレス抵抗性の獲得と血行性がん転移機構の解明
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23H02772
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
石本 崇胤 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 部長 (00594889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
Sheng Guojun 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (20399439)
福田 正裕 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 客員研究員 (60802113)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 血行性転移 / 胃がん / CTC / CAFs / 腫瘍線維化 / 血小板 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血行性がん転移に関する研究は長年にわたり行われてきたが、未だ転移を制御するまでに至っていない。血行性がん転移のプロセスにおいて血管内に侵入したがん細胞は、血流シェアストレスを受けることで傷害されることが知られている。
近年の知見では循環腫瘍細胞（Circulating Tumor Cells: CTCs）は血小板凝集によるクラスターを形成し、ホストの免疫や血流に伴うシェアストレスなどのメカニカルストレスを回避していることが示唆されているが、CTCクラスターの本質的意義は明らかになっていなかった。本研究では、腫瘍間質中のCAFsが血行性転移などの遠隔転移形成に関わる分子メカニズム、更には血小板などの転移に関与する因子との関連について検討する。
マウス胃がん細胞を用いた胃壁への同所移植により血行性転移を形成する系を確立した。また、線維芽細胞の活性化マーカーであるFAPに着目して、赤色のタグ付けにより全身のFAP陽性線維芽細胞が発色するレポーターマウス(FAP-tdTomatoマウス)を新規に作製し、血行性転移形成と転移巣での線維芽細胞活性化の関連について明らかにした。これまでにマウス線維化腫瘍のトランスクリプトームデータから、腫瘍線維化に関わる液性因子候補をいくつか取得している。その中でも炎症性サイトカインの一つである因子をマウス胃がん細胞へ過剰発現させると、胃壁腫瘍の線維化とともに肺転移が亢進すること、さらには生存期間が有意に短縮することを見出している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
FAP陽性線維芽細胞が活性化と共に発色するレポーターマウス(FAP-tdTomatoマウス)を作製し、血行性転移モデルにおけるその有用性を論文として報告した。さらに、活性化線維芽細胞の存在と肺転移の関連性について明らかにしており、動物モデルを用いた表現型解析は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
血行性転移が起こる際に、がん細胞の特性変化のみならず、CAFsを始めとした腫瘍微小環境の細胞や血小板などが重要であることが明らかになってきた。一方で、これらの細胞が如何に相互作用するかについて詳細な分子メカニズムは未だ明らかになっていない。今後は、これらの細胞が相互に作用するために重要な液性因子・細胞外小胞・ホルモンなどに着目し、動物モデルだけでなく細胞レベルでの検証を進めていく。
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[Journal Article] Downregulation of 15-PGDH enhances MASH-HCC development via fatty acid-induced T-cell exhaustion2023
Author(s)
Hu X, Yasuda T, Yasuda-Yosihara N, Yonemura A, Umemoto T, Nakach Yi, Yamashita K, Semba T, Arima K, Uchihara T, Nishimura A, Bu L, Fu L, Wei F, Zhang J, Tong Y, Wang H, Iwamoto K, Fukuda T, Nakagawa H, Taniguchi K, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
JHEP Reports
Volume: 5
Pages: 100892～100892
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cancer-associated fibroblasts reuse cancer-derived lactate to maintain a fibrotic and immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer2023
Author(s)
Kitamura F, Semba T, Yasuda-Yoshihara-N, Yamada K, Nishimura A, Yamasaki J, Nagano O, Yasuda T, Yonemura A, Tong Y, Wang H, Akiyama T, Matsumura K, Uemura N, Itoyama R, Bu L, Fu L, Hu X, Wei F, Mima K, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 8
Pages: e163022
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A novel tdTomato transgenic mouse model to visualize FAP‐positive cancer‐associated fibroblasts2023
Author(s)
Wei F, Uchihara T, Yonemura A, Yasuda-Yoshihara N, Yasuda T, Semba T, Fukuda M, Akiyama T, Kitamura F, Bu L, Hu X, Fu L, Zhang J, Kariya R, Yamasaki J, Aihara K, Yamashita K, Nagano O, Okada S, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
The FEBS Journal
Volume: 290
Pages: 2604～2615
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Stromal Reprogramming through Dual PDGFRα/β Blockade Boosts the Efficacy of Anti?PD-1 Immunotherapy in Fibrotic Tumors2023
Author(s)
Akiyama T, Yasuda T, Uchihara T, Yasuda-Yoshihara N, Tan BJY, Yonemura A, Semba T, Yamasaki J, Komohara Y, Ohnishi K, Wei F, Fu L, Zhang J, Kitamura F, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Tsukamoto H, Umemoto T, Masuda M, Nagano O, Satou Y, Saya H, Tan P, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 83
Pages: 753～770
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] IL-1β derived from mixed-polarized macrophages activates fibroblasts and synergistically forms a cancer-promoting microenvironment2023
Author(s)
Zhang J, Fu L, Yasuda-Yoshihara N, Yonemura A, Wei F, Bu L, Hu X, Akiyama T, Kitamura F, Yasuda T, Semba T, Uchihara T, Itoyama R, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Yashiro M, Komohara Y, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
Gastric Cancer
Volume: 26
Pages: 187～202
DOI
Peer Reviewed
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