Mechanism analysis research of Bassoon proteinopathy

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23H02820
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 矢部 一郎 北海道大学, 医学研究院, 教授 (60372273)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原 太一 早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (00392374) ; 矢口 裕章 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (00421975) ; 池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469) ; 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544) ; 若林 孝一 弘前大学, 医学研究科, 教授 (50240768)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: Bassoon / タウオパチー / 進行性核上性麻痺

Outline of Annual Research Achievements

2016年-2019年基盤研究Cを拝受し、申請者は家族歴を有する進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）の家系例から、Bassoon（BSN）遺伝子の変異によりタウオパチーが発症し進展する可能性があることを発見した（Yabe I, et al. Sci Rep 2018; 8: 819）。BSN遺伝子変異による病理像は３リピートと４リピートのタウ蛋白質が蓄積するタウオパチーであり、海馬硬化を伴い既存の報告にない病態であることも示した。その結果、申請者の論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱された (Schattling B, et al. Nat Neurosci 2019; 22; 887-896)。この先行研究に基づき、申請者らは2020年~2022年まで基盤研究B (Bassoon proteinopathyの病態解析研究）を拝受しBSNタンパク質がPSPなどのタウオパチーにおいてどのように発症にかかわるか解明を試みた。それらの研究成果に基づき共同研究を多施設間で展開しており、2023年度においては、複数例のBSN遺伝子変異を有する剖検例を神経病理学的に検討する機会を得た。いずれも４リピートタウタンパク優位の蓄積を伴う点で共通しており、それらの結果について論文投稿中である。また、それら剖検例に認められたBSN変異の病原性解析についても検討する予定である。また、われわれが世界で最初に見いだしたBSN変異を導入したノックインマウスも作成済みであり、12ヶ月齢までの行動解析と病理学的解析を行っている。これらの結果についても、論文投稿中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2016年-2019年基盤研究Cを拝受し、申請者は家族歴を有する進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）の家系例から、Bassoon（BSN）遺伝子の変異によりタウオパチーが発症・増悪する可能性があることを発見した（Yabe I, et al. Sci Rep 2018; 8: 819）。BSN遺伝子変異による病理像は３リピートと４リピートのタウ蛋白質が蓄積するタウオパチーであり、海馬硬化を伴い既存の報告にない病態であることも示した。その結果、申請者の論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱された (Schattling B, et al. Nat Neurosci 2019; 22; 887-896)。この先行研究に基づき、申請者らは2020年~2022年まで基盤研究B (Bassoon proteinopathyの病態解析研究）を拝受しBSNタンパク質がPSPなどのタウオパチーにおいてどのように発症にかかわるか解明を試みている。
これらの研究を基盤として、2023年度においては、ヒト検体において複数例でのBSN遺伝子変異例病理所見を得た。こちらに関しては、現在論文投稿中となっている。またモデルマウスの作製も行い、行動解析と病理学的解析を行い、こちらも論文投稿を行っている。
上記のように、現在論文化を行っているため。

Strategy for Future Research Activity

2016年-2019年基盤研究Cを拝受し、申請者は家族歴を有する進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）の家系例から、Bassoon（BSN）遺伝子の変異によりタウオパチーが発症・増悪する可能性があることを発見した（Yabe I, et al. Sci Rep 2018; 8: 819）。BSN遺伝子変異による病理像は３リピートと４リピートのタウ蛋白質が蓄積するタウオパチーであり、海馬硬化を伴い既存の報告にない病態であることも示した。その結果、申請者の論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱された (Schattling B, et al. Nat Neurosci 2019; 22; 887-896)。この先行研究に基づき、申請者らは2020年~2022年まで基盤研究B (Bassoon proteinopathyの病態解析研究）を拝受しBSNタンパク質がPSPなどのタウオパチーにおいてどのように発症にかかわるか解明を試みている。
これらの研究を基盤として、2023年度においては、ヒト検体において複数例でのBSN遺伝子変異例病理所見を得た。こちらに関しては、現在論文投稿中となっている。またモデルマウスの作製も行い、行動解析と病理学的解析を行い、こちらも論文投稿を行っている。
現在上記のように、論文採択に向けて投稿を行っており、論文化を目指す。さらに今後不死化細胞株を用いた、BSN遺伝子変異による病原性解明を行う予定である。

Research Products

• [Presentation] Pathological study of PSP-like syndrome cases with mutations in BSN and BSN knock-in mice (2023)
  • Author(s): Hiroaki Yaguchi, Masahiro Wakita, Mika Otuski, Satoshi Tanikawa, Yasuo Miki, Akihiko Kudo, Azusa Nagai, Hisashi Uwatoko, Yasunori Mito, Kaichi Yoshizaki, Taichi Hara, Takeshi Ikeuchi, Shinya Tanaka, Koichi Wakabayashi, Ichiro Yabe
  • Organizer: 日本神経学会学術大会