2023 Fiscal Year Annual Research Report

Development and Validation of a Combined Risk Prediction Model for Childhood Obesity Using Cord Blood Genomics and Epigenomics

Research Project

Project/Area Number	23H02880
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	Iwate Medical University
Principal Investigator	清水厚志岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 教授 (30327655)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	土屋賢治浜松医科大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任教授 (20362189) 須藤洋一岩手医科大学, いわて東北メディカル・メガバンク機構, 特命准教授 (50810561) 栗山進一東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (90361071) 大桃秀樹岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 特任准教授 (90453406)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Keywords	エピゲノム / ゲノム / 小児肥満 / 前向きコホート研究 / ゲノムワイド関連解析 / エピゲノムワイド関連解析 / ポリジェニックリスク
Outline of Annual Research Achievements	メタボリックシンドローム(metabolicsyndrome,MetS)は死に直結する脳卒中や心不全、慢性腎不全のリスク因子であるが個人の生活習慣改善によりリスク軽減が可能である。幼少期にMetS予備軍を特定し、適切な介入に成功すれば、成人期以降に発症する生活習慣病のリスクを大幅に低減できる。そこで本研究では、成人期でのMetS発症に強い関連がある小児肥満に着目し、複数の国内コホート（東北大学東北メディカル・メガバンク計画三世代コホート調査、および浜松医科大学浜松母と子の出生コホート研究）にて収集済みの臍帯血のオミックス解析(ゲノム・エピゲノム)を実施し、超早期介入を目的とした小児肥満ポリジェニックモデル開発、臍帯血エピゲノムマーカー同定、遺伝・環境要因を考慮した小児肥満リスク予測式の開発と検証を行う。 2023年度は東北大学東北メディカル・メガバンク機構（ToMMo）倫理審査委員会にて本研究計画の中央一括審査を申請し、承認を得た後に研究代表者の所属する岩手医科大学、ならびに浜松医科大学にて機関承認を得た。続いて、ToMMoおよび浜松母と子の出生コホート（HBC）研究ウェブサイトにて研究参加者へのオプトアウトを行った。オプトアウト期間終了後にToMMoが有するスーパーコンピュータに本研究計画のアカウントを発行いただき、ToMMo 三世代コホート調査（BirThree）とHBC研究の研究対象者のデータを保管した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 多施設共同研究のため、倫理審査の承認に時間がかかることを当初から想定していたが、各研究機関の内部委員会などでも指摘を受け、研究計画の承認に至るまでに想定よりも多くの時間を要した。一方で承認およびオプトアウト以降はデータ移設を滞りなく進めることができた。
Strategy for Future Research Activity	TMMBirThreeCohortStudyに参加している幼児(最大2万3千名分)の取得済みゲノム情報および追跡データを用いて、小児肥満に関連するカウプ指数や幼少期成長率等を対象にGWASを行う。モデル構築用の約2万人のデータを用いて小児肥満GWASのP値を基準にPGMに組み込むSNPを選定し、モデルを複数構築する(Pruning&Thresholding法)。同様に、バリアント毎の重みパラメータを得た上で複数のモデルを構築する(LDpred法)。構築した100以上のPGMを検証用の約3千人のデータに適用し、最も小児肥満の予測能が高いPGMを選抜する。さらに、小児肥満GWASと成人BMIGWASとの比較を行い、小児肥満と成人肥満の遺伝的背景関連解析を行い、小児期から成人期にわたり難治化する小児肥満発症の機序に影響する遺伝的因子を同定する。一方でTMMBirThreeCohortStudyの小児肥満児100名と対照児100名の臍帯血を用いて我々が開発したシークエンシング法によるEWASを実施し、臍帯血DNAmマーカーを探索する。得られたDNAmマーカーを我々が構築したデータベース(iMETHYL)などを用いて機能解釈を行う。