2023 Fiscal Year Annual Research Report
大腸がん幹細胞の可塑性を制御する時空間的メカニズムの解析
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23H02891
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中西 祐貴 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (40838679)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 大腸がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん組織の時空間的な複雑さは治療抵抗性の大きな原因となる。そのような時空間的な複雑さをもたらす機序のひとつに、がん微小環境やがん細胞内で活性化するシグナルの変化により、がん幹細胞/子孫がん細胞が可塑性をもってダイナミックに変動することがあげられる。本研究では、独自に構築してきた遺伝子改変マウス、ヒト大腸がんオルガノイド、空間的情報を加味した網羅的遺伝子発現解析を行い、がん幹細胞制御因子の抽出、がん幹細胞と微小環境を標的とするcombination therapyの検証など、大腸がん幹細胞の可塑性を制御するメカニズムの解明、新規大腸がん治療法の開発に向けた基板を整備することを目的とした。令和5年度には、マウス大腸がんオルガノイドをTHBS1 KOマウスの直腸に同所移植し、網羅的遺伝子発現解析を行って、がん微小環境およびがん幹細胞性を検討した。それにより、間質細胞フェノタイプの変化、がん細胞と間質細胞に生じるシグナルの変化に基づいた、がん幹細胞・間質の相互作用ネットワークの一部を明らかにすることができた。とくに免疫担当細胞、線維芽細胞等、間質に多く浸潤する細胞群のサブタイプに基づいた役割分担について、一定の知見を得た。また、THBS1を中心とする大腸がんの肝転移メカニズムの一端を明らかにすることができた。さらにそこから得られた情報をヒト大腸がん臨床情報と照合し、がん幹細胞と微小環境、特に免疫担当細胞を標的とするcombination therapyの有望性を確認することもできた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和5年度には、マウス大腸がんオルガノイドをTHBS1 KOマウスの直腸に同所移植し、網羅的遺伝子発現解析を行う実験が順調に進捗した。それに基づき、間質細胞フェノタイプの変化、がん細胞と間質細胞に生じるシグナルの変化、およびがん幹細胞・間質の相互作用ネットワークの一部を明らかにすることができた。さらに、そこから得られた情報をヒト大腸がん臨床情報と照合することができた。また、ヒト大腸がんオルガノイドについても、がん幹細胞に与える環境因子の役割を解析する作業が進むなど、研究はおおむね順調に進展しているものと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、マウス、ヒト双方の大腸腫瘍において、網羅的発現解析に空間的情報を加味した検討を予定する。新たな遺伝子改変によるin vivoでのネットワーク検証、がん幹細胞と微小環境を標的とするcombination therapyの検証を進めたい。具体的には、腸腫瘍モデルマウスと新たなKOマウスとの交配、小分子化合物、抗体等の全身投与のほか、マウス大腸内視鏡システムを用いた小分子化合物、shRNA等の局所投与も併用する。ヒト大腸がん幹細胞動態可視化オルガノイド培養系やヒト大腸がんxenograftモデルも併用して、がん幹細胞からのリニエージ・トレーシング、がんオルガノイドの増殖に与える影響を短期、長期に検証する。それにより、大腸がん幹細胞の可塑性を制御するメカニズムに迫り、新規大腸がん治療法の開発に結びつける。
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Research Products
(23 results)
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[Journal Article] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer.2023
Author(s)
Omatsu M, Nakanishi Y, Iwane K, Aoyama N, Duran A, Muta Y, Mizukoshi K, Kawai M, Yamakawa G, Fukunaga Y, Utsumi T, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Kogame T, Kasashima H, Kakiuchi N, Nakagawa MM, Kawada K, Yashiro M, Saito Y, Matozaki T, Fukuda A, Kabashima K, Diaz-Meco MT, Moscat J, Seno H, et al..
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 14
Pages: 5534
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis.2023
Author(s)
Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Masui T, Hatano E, Matsuzaki T, Noda M, Seno H.
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 133
Pages: e161847
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] ELF3 suppresses gallbladder cancer development through downregulation of the EREG/EGFR/mTOR complex 1 signalling pathway.2023
Author(s)
Nakamura T, Nishikawa Y, Shiokawa M, Takeda H, Yokode M, Matsumoto S, Muramoto Y, Ota S, Yoshida H, Okada H, Kuwada T, Marui S, Matsumori T, Maruno T, Uza N, Kodama Y, Hatano E, Seno H.
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Journal Title
J Pathol
Volume: 261
Pages: 28-42
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Simultaneous activation of Kras-Akt and Notch pathways induces extrahepatic biliary cancer via the mTORC1 pathway.2023
Author(s)
Namikawa M, Fukuda A, Mizukoshi K, Iwane K, Kawai M, Yamakawa G, Omatsu M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Tsuruyama T, Taura K, Hatano E, Seno H.
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Journal Title
J Pathol
Volume: 260
Pages: 478-492
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Brg1 controls stemness and metastasis of pancreatic cancer through regulating hypoxia pathway.2023
Author(s)
Araki O, Tsuda M, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Yoshikawa T, Nagao M, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Muta Y, Hiramatsu Y, Maruno T, Nakanishi Y, Koyasu S, Masui T, Hatano E, Saur D, Fukuda A, Seno H.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 42
Pages: 2139-2152
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] On the origin of gastric tumours: analysis of a case with intramucosal gastric carcinoma and oxyntic gland adenoma.2023
Author(s)
Kumagai K, Shimizu T, Nikaido M, Hirano T, Kakiuchi N, Takeuchi Y, Minamiguchi S, Sakurai T, Teramura M, Utsumi T, Hiramatsu Y, Nakanishi Y, Takai A, Miyamoto S, Ogawa S, Seno H
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Journal Title
J Pathol
Volume: 259
Pages: 362-368
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of dopamine receptor D1 signaling promotes human bile duct cancer progression via WNT signaling.2023
Author(s)
Yogo A, Masui T, Takaishi S, Masuo K, Chen R, Kasai Y, Nagai K, Anazawa T, Watanabe S, Sakamoto S, Watanabe A, Inagaki R, Nakagawa MM, Ogawa S, Seno H, Uemoto S, Hatano E.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 114
Pages: 1324-1336
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] RECK suppresses pancreatic cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis in mice2023
Author(s)
Tomonori Masuda, Akihisa Fukuda, Munenori Kawai, Go Yamakawa, Makoto Sono, Munemasa Nagao, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Tomoko Matsuzaki, Makoto Noda, Seno Hiroshi
Organizer
第82回日本癌学会学術総会
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[Presentation] THBS1 contributes to the creatoin of immunosuppressive microenvironment and promotes metastasis in colorectal cancer.2023
Author(s)
Mayuki Omatsu, Yuki Nakanishi, Kenta Mizukoshi, Kosuke Iwane, Munenori Kawai, Go Yamakawa, Mio Namikawa, Makoto Sono, Tomonori Masuda, Munemasa Nagao, Takahisa Maruno, Hiroaki Kasashima, Masakazu Yashiro, Akihisa Fukuda, Hiroshi Seno.
Organizer
第82回日本癌学会学術総会
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[Presentation] ARID1A has opposite functions in the conventional and serrated pathways in colon tumorigenesis.2023
Author(s)
Go Yamakawa, Akihisa Fukuda, Kosuke Iwane, Munenori Kawai, Mayuki Omatsu, Mio Namikawa, Makoto Sono, Tomonori Masuda, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Takaaki Yoshikawa, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Yukiko Hiramatsu, Hiroshi Seno.
Organizer
第82回日本癌学会学術総会
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[Presentation] PBRM1/VIMENTIN axis is a critical determinant for tumor grade and metastasis in Pancreatic cancer.2023
Author(s)
Munenori Kawai, Akihisa Fukuda, Yuki Nakanishi, Yukiko Hiramatsu, Makoto Sono, Tomonori Masuda, Mayuki Omatsu, Mio Namikawa, Go Yamakawa, Kosuke Iwane, Kenta Mizukoshi, Kei, Iimori, Shinnosuke Nakayama, Naoki Aoyama, Takahisa Maruno, Hiroshi Seno.
Organizer
第82回日本癌学会学術総会
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[Presentation] The functional role of Kras, p53, canonical Wnt and Notch pathways in the tumorigenesis of extrahepatic biliary system.2023
Author(s)
Munemasa Nagao, Akihisa Fukuada, Mio Namikawa, Kenta Mizukoshi, Shinnosuke Nakayama, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Hiroshi Seno.
Organizer
第82回日本癌学会学術総会
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[Presentation] The functional role of Kras, p53, Wnt and Notch pathways in the tumorigenesis of extrahepatic biliary system.2023
Author(s)
Munemasa Nagao, Mio Namikawa, Yoko Masui, Chen Jiayu, Munehiro Ikeda, Sho Matsuyama, Kei Iimori, Shinnosuke Nakayama, Naoki Aoyama, Kenta Mizukoshi, Go Yamakawa, Keiske Iwane, Munenori Kawai, Mayuki Omatsu, Tomonori Masuda, Makoto Sono, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Akihisa Fukuda, Hiroshi Seno.
Organizer
第41回札幌国際がんシンポジウム
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