2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapy for diabetes and depression by promoting resilience of the olfactory/orexin system
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23H02957
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
笹岡 利安 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00272906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 努 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 講師 (00419334)
恒枝 宏史 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (20332661)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 嗅覚 / オレキシン / 糖尿病 / うつ / エネルギー代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
２型糖尿病と併存するうつ病の連動的な克服に向けて、匂いの外部受容を介した嗅覚認知の活性化による糖尿病とうつ病の防止について検証した。マウスの空腹時における食餌の匂い刺激は、短期的には食前と食後の脂質利用を促進して、長期的には高脂肪食負荷による糖代謝異常を防止する。そこで、嗅覚系による代謝調節効果をより明らかにするため、嗅球を摘出して嗅覚機能が消失したマウスでの糖脂質代謝につき調べた。対照マウスで認められる匂い刺激による食前の脂肪酸の上昇と食後の脂質吸収の亢進は、嗅球摘出マウスで消失した。通常食摂取下で観察すると、嗅球摘出マウスは一過性の活動亢進に伴い体重が経度減少したが、26週齢以後では耐糖能に変化は認められなかった。その際に中枢性代謝調節に重要な肝臓でのGeneChip解析において脂質代謝関連遺伝子の発現変化が認められ、嗅覚刺激により高脂肪食負荷での耐糖能異常を防止したことから、高脂肪食摂取下での嗅球摘出マウスの耐糖能を調べた。嗅球摘出マウスは対照マウスと比較して体重推移に差異は認めず、26週齢以後において耐糖能の悪化を認めた。その際の肝臓でのGeneChip解析とqPCRでの検証においても、耐糖能悪化と慢性炎症および代謝異常関連肝疾患に係る遺伝子発現の変化を認めた。以上より、嗅覚の保持が高脂肪食による糖尿病予防に重要と考えられた。さらに、嗅覚刺激による感情コントロールにつき、明暗箱を用いた受動回避試験を行った。マウスは暗箱を好むが、暗箱側で電気ショックを与えてストレスを体験させると、その記憶により明箱から暗箱に入る時間が遅延する。空腹時食餌性嗅覚刺激により暗箱での侵入潜時には変化を認めなかった。一方で、電気ショックを与えた暗箱に食餌を置いておくと、嗅覚刺激により暗箱への侵入潜時は短縮したことから、嗅覚刺激により葛藤が克服できる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2023年度科学研究費助成事業（学術研究助成基金助成金）交付申請書への記載に基づいて研究を実施した。申請者の今までの研究成果をもとに、嗅球摘出マウスを用いて嗅覚の消失が高脂肪食負荷による耐糖能異常を悪化させた成果をもとに、嗅覚の保持が糖尿病防止に重要な知見を得て研究を発展させた。さらに、本年度の研究において、食餌性嗅覚刺激により電気ショックによるストレスの葛藤を改善する成果を得たことから、嗅覚認知の活性化が抗うつに役立つ知見として本研究の進展と成果が期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023-2025年度科学研究費助成事業（学術研究助成基金助成金）交付申請書に記載したとおり、2024年度は2023年度の研究成果を更に発展させる。通常食および高脂肪食嗅球摘出マウスで実施したGeneChip解析をもとに嗅覚機能により糖脂質代謝恒常性の維持に重要な遺伝子群およびその調節機構を解明することで、嗅覚系の活性化による糖尿病防止に向けた介入標的基盤の確立をめざす。また、食餌性嗅覚刺激が葛藤を克服することと認知機能の関連および抗うつ効果を強制水泳試験や社会性敗北試験などで検証すると共にそのメカニズムの探求に向けて研究を推進する。さらに、オレキシン系からの介入により、感情価、覚醒度、およびエネルギー量の制御による糖代謝と抗うつ効果の連動的な検証についても研究の推進を図る。
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[Journal Article] Resting phase-administration of lemborexant ameliorates sleep and glucose tolerance in type 2 diabetic mice2023
Author(s)
Tsuneki H, Sugiyama M, Sato K, Ito H, Nagai S, Kon K, Wada T, Kobayashi N, Okada T, Toyooka N, Kawasaki M, Ito T, Otsubo R, Okuzaki D, Yasui T, Sasaoka T.
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Journal Title
European Journal of Pharmacology
Volume: 961
Pages: 176190
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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