2023 Fiscal Year Annual Research Report
機能的な膵β細胞量を増加させる「膵β細胞のhealthy expansion」の分子機構の解明
| Project/Area Number |
23H02961
|
|---|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Institution | Yokohama City University |
|---|
Principal Investigator |
寺内 康夫 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
富樫 優 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10710444)
京原 麻由 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (20828545)
白川 純 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (70625532)
奥山 朋子 横浜市立大学, 医学部, 助教 (90806928)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| Keywords | 膵β細胞 / ミトコンドリア / 膵島 / インスリン / UCP2 / AldB |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
新規蛍光指示薬を用いて、膵β細胞株や膵島において、慢性的なグルコキナーゼの活性化で誘導されるUCP2およびAldBの過剰発現やノックダウンが、細胞内小器官を介して、インスリン分泌障害を誘導する新規の糖尿病機構を検討した。
膵β細胞においては、グルコース刺激時のATP 感受性 K+ チャネル閉鎖に伴う脱分極を介した細胞外からのCa2+ 流入がインスリン分泌に重要である。Multi-Electrode Array (MEA) は、培養細胞の活動電位を多点で同時計測でき、かつ膵島細胞間のネットワークの評価も可能とする技術である。これにより、膵島の電気生理的解析が可能となり、UCP2およびAldBの過剰発現やノックダウンが膵β細胞の活動電位へ与える影響の解析を行った。
また、UCP2およびAldBが膵島の活動電位に変化をおよぼす場合、膵β細胞の活動電位へ影響する既存の経口血糖降下薬（SU薬、インクレチン関連薬、イメグリミンなど）との関連を解析し、1編論文化した。
Phos-tag 二次元電気泳動というリン酸化状態の異なる同一蛋白を定量する技術、mRNAに会合する複数のリボソームを検出するポリソームプロファイリングという手法により、遺伝子の転写から翻訳および翻訳後調節に至るまでの網羅的な解析が可能となり、糖尿病下の膵β細胞におけるUCP2やAldBの膵β障害機構を詳細に解析した。
UCP2の過剰発現によるインスリン分泌障害がAldBの誘導に起因しているのか、膵β細胞特異的AldB欠損マウスを作成し検証する。また、膵β細胞特異的UCP2過剰発現AldB欠損マウスを樹立した。膵β細胞でAldBが発現上昇する他の糖尿病モデルマウス（db/dbマウスなど）においても、膵β細胞特異的AldB欠損による抗糖尿病効果を検討した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通りに研究が進行し、論文も1編仕上げることができた
|
| Strategy for Future Research Activity |
UCP2とAldBによる小胞体カルシウム制御機構：蛍光指示薬を用いて、膵β細胞株や膵島において、慢性的なグルコキナーゼの活性化で誘導されるUCP2およびAldBの過剰発現やノックダウンが、細胞内小器官を介して、インスリン分泌障害を誘導する新規の糖尿病機構を明らかにする。
グルコキナーゼの慢性活性化に伴うUCP2やAldBを介した蛋白リン酸化、翻訳後修飾：Phos-tag二次元電気泳動およびポリソームプロファイリングを用いた解析を継続する。
マウス単離膵島および膵β細胞株を用いて、糖尿病状態におけるS100A8およびDAMPs制御機構を解析する。膵島と腹腔マクロファージ、精巣周囲脂肪由来の白色脂肪細胞もしくは遊離脂肪酸であるパルミチン酸の共培養系を用いて、S100A8の発現機構を解析する。
|
-
[Journal Article] Protective Effects of Imeglimin and Metformin Combination Therapy on β-Cells in db/db Male Mice2023
Author(s)
Nishiyama K, Ono M, Tsuno T, Inoue R, Fukunaka A, Okuyama T, Kyohara M, Togashi Y, Fukushima S, Atsumi T, Sato A, Tsurumoto A, Sakai C, Fujitani Y, Terauchi Y, Ito S, Shirakawa J.
-
Journal Title
Endocrinology
Volume: 164(8)
Pages: bqad095
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
