2024 Fiscal Year Research-status Report
オートファジー依存性がん抗原放出機構の解明および免疫提示システムの強化改変
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23K27673
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
仲田 興平 九州大学, 大学病院, 准教授 (30419569)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 智大 九州大学, 薬学研究院, 講師 (30645635)
肥川 和寛 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (50941308)
池永 直樹 九州大学, 大学病院, 講師 (90759755)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | Autophagy / 膵癌 / 樹状細胞 / 免疫抑制性微小環境 / 抗腫瘍免疫 / 抗原性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年開発された PD-1/PD-L1阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の登場は肺癌やメラノーマなど、予後不良であった腫瘍に対して革新的な治療効果をもたらしたが、膵癌に対するICBの効果は極めて限定的である。そこで、癌細胞に対する Autophagy抑制ががん抗原放出能を増加させ、DCの活性化を介して腫瘍免疫を惹起するのではないかと考え、Autophagy抑制により、膵癌のがん抗原放出能および抗原提示能力を強化改変し、膵癌における新規複合免疫療法を開発を目指すことが本研究の目的である。
今年度は膵癌細胞のAutophagyと抗原提示細胞であるDCの活性化を評価するために、Autophagy抑制膵癌細胞(KPC-shATG7)を移植したマウス同所移植モデルを用いてscRNA-seq解析を行った。コントロール群(KPC-shNC)と比較して、Autophagy抑制腫瘍ではDCのAntigen presenting genes、Maturation genesなどの活性化に関わる遺伝子群の発現が上昇していた。一方で腫瘍内CD8はLAG3を発現し疲弊化が示唆されたたため、クロロキン、Flt3リガンド、抗LAG3抗体からなる3剤療法を行い、この治療法がPDAC同所移植腫瘍を著明に縮小することを発表した。
また、独自の薬剤スクリーニングによって同定したAzelastineとaPD1抗体を膵癌同所移植マウスモデルに投与したところ、2剤併用療法は著明に腫瘍を縮小させることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の仮説に沿って、膵癌細胞のAutophagyを抑制することでDCの活性化が促進されること、さらには腫瘍内CD8T細胞がLAG3高発現を伴い疲弊化していること、Autophagy阻害とLAG3の併用療法が効果的であることを報告した。独自のスクリーニングで同定した薬剤Azelastineは、膵癌細胞のautophagyを抑制し、aPD1抗体と併用することで著明な腫瘍縮小効果が得られたことを報告した。これらの結果が得られたことから、おおむね研究計画は順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はAzelastineをはじめとする、独自のスクリーニングで同定したAutophagy阻害効果のある薬剤を投与した際にDCやCD8T細胞といった腫瘍免疫微小環境がクロロキンと同様の変化を起こしているかを探索する。クロロキンと同様の結果であれば、スクリーニング候補薬剤は既承認薬であるため、Flt3リガンド、LAG3阻害とのより安全な併用療法を提供することができる。
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| Causes of Carryover |
研究計画は順調に進展しており、資金を有効に使用できたため。次年度は研究用器材、試薬、抗体、動物実験施設利用料等に使用する予定である。
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[Presentation] Autophagy inhibition in pancreatic cancer cells augments anti-tumor immunotherapy via dendritic cell activation due to antigen accumulation2024
Author(s)
Koki Oyama, Kohei Nakata, Chikanori Tsutsumi, Bo Zhang, Yuki Mochida, Kento Hirotaka, Naoki Ikenaga, Toshiya Abe, Noboru Ideno, Chika Iwamoto, Kenoki Ohuchida, Keiji Kuba and Masafumi Nakamura
Organizer
55th American Pancreatic Association 2024 Annual Meeting
Int'l Joint Research
