免疫学的アプローチにより耐久性を向上させた生体弁の開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23H02993
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 白川 公亮 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30626388)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 真敬 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40338075) ; 鶴田 ひかる 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70338044)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: 大動脈弁狭窄症 / オステオポンチン / マクロファージ / 人工弁

Outline of Annual Research Achievements

約500例のヒト大動脈弁狭窄症患者の心臓超音波検査解析により大動脈弁の変性は弁硬化の段階から弁輪部で進行していることが明らかになった。大動脈弁を弁輪・弁腹・弁尖の3か所に分けて、RNA-seq解析を実施したところ、弁変性鍵分子であるオステオポンチンの遺伝子発現は弁尖や弁腹部に比較して弁輪部で著明に上昇していた。遺伝子共発現ネットワーク解析によりオステオポンチンは大動脈弁変性の強力な因子であることが分かっており、オステオポンチンは大動脈弁変性の秒初期から弁輪の変性に関与することが示唆された。
ヒト大動脈弁の単細胞遺伝子発現解析では、オステオポンチンの遺伝子を発現する細胞は変性した弁のマクロファージであった。実際、重症大動脈弁狭窄症患者の摘出された大動脈弁の弁輪部にはオステオポンチンを発現するマクロファージが高度に集積していた。また変性した大動脈弁生体弁の病理組織学的検討により、生体弁の変性にもオステオポンチン産生マクロファージが関与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

心臓超音波検査の解析対象症例や、大動脈弁狭窄症の弁置換術により摘出された大動脈弁検体が豊富に回収できており、単細胞遺伝子発現解析や病理組織学的検討、RNA-seq解析などを順調に実施できた。

Strategy for Future Research Activity

オステオポンチンノックアウトマウスや、オステオポンチンのEGFPノックインレポーターマウスを用いて大動脈弁狭窄症モデルを作成し、弁に集積するマクロファージをFACSにより回収して遺伝子発現解析を実施する。オステオポンチン産生マクロファージの機能や分化制御機序を理解して、オステオポンチン産生マクロファージを標的とした弁変性を抑制する治療法を探索する。

Research Products

• [Journal Article] MRP1-Dependent Extracellular Release of Glutathione Induces Cardiomyocyte Ferroptosis After Ischemia-Reperfusion (2023)
  • Author(s): 1.G. Ichihara, Y. Katsumata, Y. Sugiura, Y. Matsuoka, R. Maeda, J. Endo, A. Anzai, Kohsuke Shirakawa, H. Moriyama, H. Kitakata, T. Hiraide, S. Goto, S. Ko, Y. Iwasawa, K. Sugai, K. Daigo, S. Goto, K. Sato, K. Yamada, M. Suematsu, M. Ieda, M. Sano
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 103 Pages: 123.323517
  • DOI: 10.1161/circresaha.123.323517.
  • Peer Reviewed / Open Access