Development of a novel therapeutic strategy targeting the microenvironment that tolerates the progression of refractory lung cancer

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23H02996
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 枝園 和彦 岡山大学, 大学病院, 講師 (30708079)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880) ; 冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111) ; 細野 祥之 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (60820363) ; 山本 寛斉 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (40467733) ; 諏澤 憲 岡山大学, 大学病院, 助教 (90839713)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Keywords: 非小細胞肺がん / 微小環境 / 薬剤耐性 / マルチオミクス解析 / 空間解析

Outline of Annual Research Achievements

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者は、高率に肺がんを合併することが知られている。喫煙を中心とした慢性刺激による炎症を背景とし、遺伝子異常の蓄積が肺がんの発生にかかわると考えられる。本研究では、COPDを背景として発生した肺がんとその微小環境を構成する個々の細胞の遺伝子の特徴について、シングルセル・空間マルチオミクス解析等を用いて詳細に検討し、申請者らが開発した独自の評価系を用いて検証することで、予後不良な肺がんに対する新たな治療法を創出することを目指す。まず初年度では、COPD合併肺がんを構成する個々の細胞の詳細な解析（プロファイリング）を目的としたマルチオミクス解析に着手した。自施設において手術で得られた複数のCOPD合併肺がん症例の臨床検体から、非がん部および肺がん部それぞれについて単一細胞（シングルセル）レベルでの遺伝子発現解析を実施した。さらに、非がん部および肺がん部について、全エクソーム解析および空間マルチオミクス解析を行い、網羅的遺伝子変異情報に加えて、位置情報を伴う遺伝子・タンパク質発現情報を取得した。これらをシングルセル解析結果と比較検討し、がんと微小環境を構成する個々の細胞の遺伝子変異・発現プロファイルや、細胞間ネットワークを詳細に解析し、より深層レベルでCOPD合併肺がんおよび微小環境構成細胞の検討を行った。結果として、COPDを合併する難治性肺がんの進行や薬物治療抵抗性にかかわる遺伝子異常等に関する手がかりを得つつある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画に沿っておおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

初年度で得られたCOPD合併肺がんに特徴的なシグネチャについて、申請者らが有する肺がん空間マルチオミクス解析データベースあるいは公共データベースを用いて検証し、特にCOPDを背景とした肺がんの進行や薬物治療抵抗性にかかわる遺伝子異常等の同定を進める。さらに、既に得られた知見も含めて、in vitro（遺伝子導入肺がんオルガノイドモデル）およびin vivo（ゼブラフィッシュおよびマウスPDXモデル等）での解析における検証を行い、COPD合併肺がんの克服に向けた新たな治療法の創出を目指す。

Research Products

• [Presentation] 空間マルチオミクス解析を駆使した肺がんドライバー遺伝子異常と微小環境との相互作用の解明 (2023)
  • Author(s): 枝園 和彦, 大亀 正義, 冨田 秀太, 松岡 篤志, 吉川 真生, 諏澤 憲, 山本 寛斉, 岡崎 幹生, 杉本 誠一郎, 遠西 大輔, 豊岡 伸一
  • Organizer: 第64回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 空間トランスクリプトーム解析による間質性肺炎合併肺癌の病態解明 (2023)
  • Author(s): 大亀 正義, 枝園 和彦, 松岡 篤志, 冨田 秀太, 東原 朋諒, 向原 史晃, 林 直宏. 土生 智大, 吉川 真生, 諏澤 憲, 山本 寛斉, 遠西 大輔, 豊岡 伸一
  • Organizer: 第64回日本肺癌学会学術集会