2023 Fiscal Year Annual Research Report
JNKシグナル制御による免疫抑制的腫瘍微小環境の克服
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23H02998
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
千場 隆 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 研究員 (30897682)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石本 崇胤 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 部長 (00594889)
黒滝 大翼 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任准教授 (10568455)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 腫瘍微小環境 / CAFs / 細胞間相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblasts：CAFs）は腫瘍微小環境を構成する主要な細胞成分の一つであり、CAFsは腫瘍細胞や免疫細胞との相互作用によって、腫瘍増殖や腫瘍免疫応答の調節に深く関わっている。本研究の目的は、腫瘍微小環境におけるCAFsを介した細胞間相互作用および抗腫瘍免疫抑制メカニズムをマルチオミクス解析によって明らかにし、腫瘍微小環境の改善を目指す新たな治療戦略の基盤開発を行うことである。
現在、ヒト手術検体から樹立したCAFsを用いてRNA-seqやATAC-seq、CUT&Tagを行い、C-JUN N-terminal Kinase（JNK）経路が制御するシグナルの網羅的解析を行なっている。また、生体内におけるCAFsと免疫細胞との相互作用を解析するため、さまざまな癌腫のシンジェニックマウスモデルを樹立しシングルセル解析の予備実験を行っている。さらに、JNKシグナルの活性化状態を予測する遺伝子シグネチャーを開発し、様々なデータベースや臨床試験サンプルを用いてJNK活性と腫瘍微小環境の解析を行なっている。国際臨床試験IBCSG 22-00 trialにおけるトリプルネガティブ乳がん患者のトランスクリプトームデータを解析した結果、免疫反応に関連する遺伝子群が高発現し浸潤リンパ球が多いことで知られるImmunomodulatory（IM）サブタイプにおいて、 JNKシグナルが活性化している症例は予後不良であることがわかった。また、JNKシグナルが活性化した腫瘍では、リンパ球浸潤が抑制されているとともに細胞外マトリクスの産生に関わる遺伝子がエンリッチされていることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マルチオミクス解析にむけ、各シーケンシングや画像解析の条件検討は問題なく遂行できている。また、研究結果の一部を学会や論文にて発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、マウス腫瘍組織のシングルセル解析を行い、ヒトCAFsの解析で得られた知見に照らし合わせて細胞間相互作用に着目した解析を進める予定である。また、CAFsにおける代謝動態に着目した研究も行っており、CAFsの代謝と細胞間相互作用の関係について解析を行う。
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[Journal Article] Mesothelial cells with mesenchymal features enhance peritoneal dissemination by forming a protumorigenic microenvironment2024
Author(s)
Yonemura A, Semba T, Zhang J, Fan Y, Yasuda-Yoshihara N, Wang H, Uchihara T, Yasuda T, Nishimura A, Fu L, Hu X, Wei F, Kitamura F, Akiyama T, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Iwatsuki M, Miyamoto Y,Matsusaki K, Yamasaki J, Nagano O, Saya H, Song S,Tan P,Baba H, Ajani JA, Ishimoto T
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 43
Pages: 113613～113613
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cancer-associated fibroblasts reuse cancer-derived lactate to maintain a fibrotic and immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer2023
Author(s)
Kitamura F, Semba T, Yasuda-Yoshihara-N, Yamada K, Nishimura A, Yamasaki J, Nagano O, Yasuda T, Yonemura A, Tong Y, Wang H, Akiyama T, Matsumura K, Uemura N, Itoyama R, Bu L, Fu L, Hu X, Wei F, Mima K, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 8
Pages: e163022
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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