Identification of brain-spinal cord neural circuits modulating itch

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23KJ1021
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 松田 康佑 富山大学, 医学薬学教育部, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2023-04-25 – 2026-03-31
• Keywords: 痒み / 慢性掻痒 / アトピー性皮膚炎 / in vivo記録 / ニューロン / in vivo パッチクランプ法 / in vivo カルシウムイメージング法 / 不安・うつ様行動

Outline of Annual Research Achievements

痒みとは生体防御のうえで不可欠な感覚である。しかし、アトピー性皮膚炎などに伴い発症する慢性掻痒は患者の生活の質を著しく低下させる。慢性掻痒時には、脊髄後角における痒み情報を特異的に伝達する痒み関連ニューロンが持続的に活性化することが知られているが、そのメカニズムは不明な点が多く、特に脳から始まる下行性経路の関与については全く不明である。そこで本研究では、脳と脊髄の多点連携に着目し、in vivoの電気生理学的手法とin vivo多点カルシウムイメージング法を駆使することにより脳と脊髄の一元的な解析系を構築すること、新規アトピー性皮膚炎モデルマウス（FADS）を用いて慢性掻痒発症・維持のメカニズムを解明することを目指した。
延髄表層神経細胞からのin vivo記録系を確立することに成功し、FADSマウスにおいて健常マウスでは見られない延髄表層神経細胞の持続的な自発発火があることを見出した。また、FADSマウスの行動解析や組織学的解析、電気生理学的解析を経日的に行うことにより、神経活動の上昇に伴い病態悪化が進行する様子を捉えることに成功した。また行動薬理学的解析により、下行性経路の賦活化による慢性掻痒の抑制が示唆される結果も得られた。現在は詳細な神経活動解析のため、in vivoカルシウムイメージング法の確立を進めているほか、慢性掻痒維持のメカニズムとして痒みが誘発する負の情動に着目し、不安様行動・うつ様行動の解析系を構築している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新規モデルであったFADSマウスの成人期における病態解析は未解明な部分が多かったが、経日的な病態解析により、本モデルにおける慢性掻痒の発症期・維持期を捉えることができた。これは慢性掻痒の発症および維持のメカニズム解析を行うための基礎解析が順調に進んだことを意味する。また、本研究の達成に欠かせないin vivo電気生理学的手法の確立に成功し、in vivoカルシウムイメージング法の確立も既に着手している。さらに、解析する脳領域の探索も進んでおり、そのための新たな試験系の確立にも既に着手している。以上より、概ね順調に進展していると判断する。

Strategy for Future Research Activity

現在行っているin vivoカルシウムイメージング法の確立を進める。また、慢性掻痒により活性化する脳領域の同定を進め、その領域における神経細胞のin vivo記録を行う予定である。

Causes of Carryover

試験系の確立が今年度の主な用途になったため、元々の主な使用用途であった実験動物の購入・維持による負担がなくなったから。次年度は試験系の確立・運用に必要な経費や動物実験購入費、実験に必要な消耗品の購入に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Periostin activates distinct modules of inflammation and itching downstream of the type 2 inflammation pathway (2023)
  • Author(s): Nunomura Satoshi、Uta Daisuke、Kitajima Isao、Nanri Yasuhiro、Matsuda Kosuke、Ejiri Naoko、Kitajima Midori、Ikemitsu Hitoshi、Koga Misaki、Yamamoto Sayaka、Honda Yuko、Takedomi Hironobu、Andoh Tsugunobu、Conway Simon J.、Izuhara Kenji
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Pages: 111933～111933
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111933
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いた延髄における電気生理学的解析 (2023)
  • Author(s): 松田康佑, 堀圭汰, 北島緑, 江尻直子, 山田果琳, 澤幡雅仁, 久米利明, 布村聡, 出原賢治, 北島勲, 歌大介
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] Elucidation of the Underlying Mechanism of Itching in Atopic Dermatitis (2023)
  • Author(s): Kenji I, Satoshi N, Daisuke U, Isao K, Yasuhiro N, Kosuke M, Naoko E, Midori K, Yuko H, Hironobu T, Tsugunobu A
  • Organizer: 33rd Biennial symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Behavioral analysis of effects of mirogabalin using a mouse model of atopic dermatitis (2023)
  • Author(s): Kosuke M, Masahito S, Toshiaki K, Daisuke U
  • Organizer: The 7th Toyama-Basel Joint Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Analysis of antipruritic effect of a novel gabapentinoid by NC/Nga mice (2023)
  • Author(s): Kosuke M, Masahito S, Toshiaki K, Daisuke U
  • Organizer: 12th World Congress on Itch
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of antipruritic effects of SSRIs using various atopic dermatitis model mice (2023)
  • Author(s): Matsuda K, Ishisaka H, Sawahata M, Kume T, Uta D
  • Organizer: The 97th Annual Meeting of the Japan Pharmacological Society
• [Presentation] Animal models of neuropathic and inflammatory pain enhance glutamatergic transmission in adult rat spinal dorsal horn in vitro and in vivo (2023)
  • Author(s): Uta D, Sawahata M, Matsuda K, Ueda Y, Ishisaka H, Yoshimura M, Koga K, Kume T
  • Organizer: The 97th Annual Meeting of the Japan Pharmacological Society
• [Remarks] 応用薬理学研究室HP
  • URL: http://www.pha.u-toyama.ac.jp/phapha2/index.html
• [Remarks] Researchmap - 松田康佑
  • URL: https://researchmap.jp/britoma-tominal