2016 Fiscal Year Annual Research Report
The molecular mechanism of ER stress response and the pathophysiology of ER stress disorders
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24228002
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| Research Institution | Nara Institute of Science and Technology |
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Principal Investigator |
河野 憲二 奈良先端科学技術大学院大学, 研究推進機構, 特任教授 (50142005)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
都留 秋雄 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (80273861)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | 小胞体ストレス / ストレス応答 / 糖尿病 / インスリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（1）膵島β細胞におけるIRE1及びATF6経路活性化の生理的役割
IRE1αを膵島β細胞のみでKOしたマウスから調製樹立した膵島β培養細胞 (MIN6 (Ire1αΔR/ΔR, Atf6α+/+))を用いてインスリンのフォールディング、分泌におけるIRE1α の役割を検討したところ、小胞体シャペロンのトランスクリプトーム解析より、PDI familyに属する5種のPDIsの低下により、プロインスリンのフォールディングが大きく低下し、インスリン分泌が激減することが分かった。また逆に5種のPDI遺伝子すべてをMIN6 (Ire1αΔR/ΔR, Atf6α+/+)に強制発現したところ、プロインスリンのフォールディングとインスリン分泌が回復することが分かり、この仮説を支持する結果を得た。活性型転写因子であるXBP1s は、これら5種のPDI遺伝子上流に結合することもクロマチンIP解析により確認した。
（2）翻訳休止と連動した新規SRP経路の解析と小胞体ストレス応答
IRE1αの標的因子であるXBP1u mRNAは、XBP1uの翻訳が翻訳休止配列（PS）により一時停止することで、その上流にある疎水性領域HR2にSRPが結合し、XBP1u mRNAが小胞体膜のトランスロコンに運ばれることが明らかとなった。この結果、小胞体ストレス時に、XBP1u mRNAはIRE1αによる効率よい特殊スプライシングを受け活性型XBP1s mRNAに変換されることを示した。また、翻訳休止がおきているときにPSはリボソームトンネル内にあり、リボソームタンパク質RPL3, RPL4, RPL7と相互作用していることが、免疫沈降-質量解析により明らかとなった。このことから、XBP1uの翻訳休止は、リボソームタンパク質との相互作用により起こることが強く示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Defective ATG16L1-mediated removal of IRE1α drives Crohn’s disease-like ileitis2017
Author(s)
Tschurtschenthaler M.、Adolph T.E.、Ashcroft J.W.、Niederreiter L.、Bharti R.、Saveljeva S.、Bhattacharyya J.、Flak M.B.、Shih D.Q.、Fuhler G.M.、Parkes M.、Kohno K.、Iwawaki T.、Janneke van der W.C.、Harding H.P.、Smith A.M.、Peppelenbosch M.P.、Targan S.R.、Ron D.、Rosenstiel P.、Blumberg R.S.、Kaser A.
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Journal Title
The Journal of Experimental Medicine
Volume: 214
Pages: 401～422
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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