2013 Fiscal Year Annual Research Report
胆嚢・胆管の形態形成・再生能と先天性疾患の分子機構の解明
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24228005
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
金井 克晃 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (30260326)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
九郎丸 正道 東京大学, 農学生命科学研究科, 教授 (00148636)
恒川 直樹 東京大学, 農学生命科学研究科, 助教 (50431838)
多屋 長治 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基盤研究技術研究センター, 室長 (90175456)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | SOX17 / 胆管 / 肝臓 / 膵臓 / 胆道閉鎖 / マウス |
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| Research Abstract |
本研究課題は、SOX17陽性の胆管細胞の動態・機能を明らかにすることにより、哺乳類の胆管系の構築の分子機序とその形成異常による肝・膵・胆管系の先天性疾患の分子基盤の解明を目的としている。Sox17+/-マウスにおけるSOX17+胆管前駆細胞を含む胆嚢原基と胆嚢管の領域に分けて発現解析行った。Sox17 +/-胆嚢では、胆嚢特異的な遺伝子発現の低下、胆嚢管に特異的な遺伝子の発現が上昇しており、「Sox17+/-胆嚢は、胆嚢管化している」ことが判明した。これは、Sox17 +/-胆嚢上皮細胞で、肝内胆管, 膵管の上皮細胞に特異的なSOX9発現レベルが有意に上昇していることでも確認できた。さらに、E15.5のSox17 +/-胆嚢原基では、野生型と比べ急性炎症,創傷治癒関連の遺伝子群の発現が上昇していることから、胆管炎も発症していることも判明した。さらに、E15.5のSox17+/-胆嚢で特定のシグナル経路が有意に減少していることを見出した。発現解析,器官培養下におけるrescue実験の結果、従来考えられていた Notch, Nodalシグナル以外のシグナル因子がSOX17により胆嚢上皮から発現上昇により分泌され，胆嚢上皮周囲に位置する間葉系細胞（その受容体の発現細胞）に作用している可能性が判明した。上皮周囲の間葉系組織から、positive feedback により胆嚢上皮に逆に作用し、胆嚢上皮でのSOX17 発現を上昇,維持するシグナル経路の存在も強く示唆された。これらの結果は，1) 胆嚢,胆管の形態形成は、従来の考えられていたメカニズムとは異なり，２種類の異なったシグナル経路を介して誘導されること、2)このシグナルにより胆嚢,胆管前駆細胞が維持されていることが強く推測された。今後，Sox17の上流下流のこれらのシグナル経路に着目して機能解析を行い、胆管上皮の破綻の原因、胆嚢炎,胆管炎,胆道閉鎖に至る病態メカニズムの全貌が解明できるものと期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、おおむね進んでいる。大きな目標である胆嚢前駆細胞でのSox17の下流のシグナルカスケードの同定に成功し、今後、このシグナル因子の欠損マウスでの胆嚢形成の解析によりさらにSox17の分子機序を明確にできるものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Sox17下流のシグナル因子を同定し，このシグナル因子の添加により、Sox17へテロの異常をrescueできることを確認した。そのため、このシグナル因子欠損マウスを用いた胆嚢領域の形態形成の解析を開始する。
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[Journal Article] Sox17-mediated maintenance of fetal intra-aortic hematopoietic cell clusters.2014
Author(s)
Nobuhisa I, Osawa M, Uemura M, Kishikawa Y, Anani M, Harada K, Takagi H, Saito K, Kanai-Azuma M, Kanai Y, Iwama A, Taga T.
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Journal Title
Mol Cell Biol
Volume: 34
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Generation of mouse models for type 1 diabetes by selective depletion of pancreatic beta cells using toxin receptor-mediated cell knockout.2013
Author(s)
Matsuoka K, Saito M, Shibata K, Sekine M, Shitara H, Taya C, Zhang X, Takahashi TA, Kohno K, Kikkawa Y, Yonekawa H.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 436
Pages: 400-405
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Production of Sry knockout mouse using TALEN via oocyte injection.2013
Author(s)
Kato T, Miyata K, Sonobe M, Yamashita S, Tamano M, Miura K, Kanai Y, Miyamoto S, Sakuma T, Yamamoto T, Inui M, Kikusui T, Asahara H, Takada S.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 3
Pages: 3136
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Epigenetic regulation of mouse sex determination by the histone demethylase Jmjd1a.2013
Author(s)
Kuroki S, Matoba S, Akiyoshi M, Matsumura Y, Miyachi H, Mise N, Abe K, Ogura A, Wilhelm D, Koopman P, Nozaki M, Kanai Y, Shinkai Y, Tachibana M.
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Journal Title
Science
Volume: 341
Pages: 1106-1109
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Homeoproteins Six1 and Six4 regulate male sex determination and mouse gonadal development.2013
Author(s)
Fujimoto Y, Tanaka SS, Yamaguchi YL, Kobayashi H, Kuroki S, Tachibana M, Shinomura M, Kanai Y, Morohashi K, Kawakami K, Nishinakamura R.
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Journal Title
Dev Cell
Volume: 26
Pages: 416-43-
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sox17 haploinsufficiency results in perinatal biliary atresia and hepatitis in C57BL/6 background mice.2013
Author(s)
Uemura M, Ozawa A, Nagata T, Kurasawa K, Tsunekawa N, Nobuhisa I, Taga T, Hara K, Kudo A, Kawakami H, Saijoh Y, Kurohmaru M, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
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Journal Title
Development
Volume: 140
Pages: 639-648
DOI
Peer Reviewed
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