多発性硬化症と腸内細菌・腸管免疫の関連に関する研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24229006
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 山村 隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所免疫研究部, 部長 (90231670)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三宅 幸子 順天堂大学, 医学部免疫学講座, 教授 (50266045) ; 服部 正平 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (70175537) ; 森田 英利 麻布大学, 獣医学部, 教授 (70257294)
• Project Period (FY): 2012-05-31 – 2016-03-31
• Keywords: 脳神経疾患 / 細菌 / ゲノム / 免疫学 / トランスレーショナルリサーチ

Outline of Annual Research Achievements

再発寛解型多発性硬化症（multiple sclerosis; MS) 20例と健常者40例の糞便試料を材料として腸内細菌叢のゲノム解析（16Sリボソーム解析およびメタゲノム解析）を実施し両群を比較した。菌種組成の多様性に関しては、MSと健常者で有意な差異を認めなかったが、腸内細菌叢間の菌種構造の違いの程度を距離として求めるUniFrac解析を行ったところ、unweighted UniFracで有意差を認め、MS患者で腸内細菌の乱れ(dysbiosis)が存在することが明らかになった。さらにMSで減少または増加している細菌種の同定に成功した。MSで減少している細菌の中には、Crohn病で減少しているFaecalibacterium　prausnitziiを初めとする、機能的な意義を有する細菌が含まれている（細菌種の公開は論文発表時）。異なる自己免疫病の発症に共通の遺伝素因が関与することが明らかになっているが、共通の腸内環境の関与することが、今回の研究によって明らかになったと考えられる。医学生物学の広範な領域にインパクトを及ぼす成果と考える。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

平成２５年度に突然の人事異動（三宅博士の順天堂大学教授就任）があり、三宅博士と数名の共同研究者がラボの引っ越し等に時間を取られ、研究が中断した時期があった。しかし対応策として、三宅博士にはNCNPに客員研究員として籍を残していただき、月に２回NCNPで開催される研究会議に参加していただく、三宅博士の指示で動ける技術員・大学院生がNCNPで腸内細菌に関わる引き続き研究を進められるように配慮し、最終年度には遅れを取り戻せるように調整した。

Strategy for Future Research Activity

既にMSの発症に関連する疑いのある菌種を同定したので、最終年度はこれらの細菌を入手しB6マウスへ移植することにより、これらの細菌がMSの発症に関与することを確認する。具体的には、細菌移植群と対照群マウスにMSの動物モデルEAEを誘導し、疾患の重症度の変化やサイトカイン産生の変化などを解析する。
MSサンプルがその後８０例以上収集できており、関連疾患視神経脊髄炎（NMO）のサンプルも含めて、解析を追加する予定である。この結果、より多くの菌種について、有意差が得られる可能性があり、またMSのサブタイプと特定の菌種の関連が明らかになることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] 共生菌へのinvariant T細胞の反応とその意義 (2014)
  • Author(s): 能登大介, 山村 隆
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 62 Pages: 147-153
• [Journal Article] Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab in neuromyelitis optica: A pilot study (2014)
  • Author(s): Nakamura, M., T. Matsuoka, N. Chihara, S. Miyake, W. Sato, M. Araki, T. Okamoto, Y. Lin, M. Ogawa, M. Murata, T. Aranami, and T. Yamamura
  • Journal Title: Neurology Volume: 82 Pages: 1302-1306
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000322
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential effects of fingolimod on B-cell populations in multiple sclerosis (2014)
  • Author(s): 125.Nakamura, M., T. Matsuoka, N. Chihara, S. Miyake, W. Sato, M. Araki, T. Okamoto, Y. Lin, M. Ogawa, M. Murata, T. Aranami, and T. Yamamura
  • Journal Title: Multiple Sclerosis J Volume: 20 Pages: 1302-1306
  • DOI: 10.1177/1352458514523496
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Plasmablasts secreting autoantibodies in the pathogenesis of neuromyelitis optica. Concurrent symposia. Autoantibodies in neurological autoimmune disorders (2014)
  • Author(s): Yamamura T
  • Organizer: ISNI 2014
  • Place of Presentation: Rheingoldhalle, Minz, Germany
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-13
  • Invited
• [Presentation] 多発性硬化症と腸内細菌叢 (2014)
  • Author(s): 山村 隆
  • Organizer: 第２３回腸内フローラシンポジウム
  • Place of Presentation: ヤクルトホール、東京
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-10-31
  • Invited
• [Presentation] First-in-human phase 1 study of invariant NKT cell ligand OCH (2014)
  • Author(s): Noto D, Araki M, Sato W, Okamoto T, Murata M, Miyake S, Yamamura T
  • Organizer: MSBOSTON2014. 2014 JOINT ACTRIMS-ECTRIMS meeting
  • Place of Presentation: The John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, Boston. USA
  • Year and Date: 2014-09-12 – 2014-09-12
• [Presentation] 免疫性神経疾患における分子標的医薬開発 (2014)
  • Author(s): 山村 隆
  • Organizer: 第３５回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 万国津梁館、名護市、沖縄
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-02
  • Invited
• [Presentation] Gut flora and Multiple sclerosis (2014)
  • Author(s): Yamamura T
  • Organizer: 18TH Annual Meeting of Intestinal Microbiology
  • Place of Presentation: 伊藤国際学術研究センター、東京
  • Year and Date: 2014-06-12 – 2014-06-12
  • Invited