2015 Fiscal Year Annual Research Report
メタボロミクスによる膵β細胞機能制御機構の解明とその臨床応用
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24229007
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
清野 進 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 特命教授 (80236067)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横井 伯英 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 特命准教授 (70311610)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | 膵β細胞 / 糖・脂質代謝 / インスリン分泌 / 分化・再生 / 糖尿病 / メタボローム解析 / 代謝シグナル / 病態マーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵β細胞の糖・脂質代謝はβ細胞機能に極めて重要な役割を担っている。しかし、①インスリンの分泌制御、②膵β細胞の分化・再生、③糖尿病の発症や病態において、どのような糖・脂質代謝シグナルがそれらのメカニズムの鍵となっているかは殆ど不明である。本研究では、特性の異なる膵β細胞株、膵島、病態モデル動物やヒトのサンプルを用いて包括的メタボローム解析を行い、上記のメカニズムの鍵となる代謝シグナルを解明する。平成27年度は下記の項目について研究を行なった。
１．インスリン分泌における糖・脂質代謝シグナルの同定とその役割の解明：遊離脂肪酸やインクレチンなどで処置した膵β細胞株や膵島を用いたメタボローム解析を行なった。新たなゲノム編集技術であるCRISPR/Cas9システムによりグルタミン酸シグナル関連遺伝子のノックアウト膵β細胞株を樹立し、グルコース応答性インスリン分泌やインクレチン応答性インスリン分泌における役割を検討した。膵β細胞特異的VGLUT1ノックアウトマウスについて糖代謝表現型の検討を行なった。
２．膵β細胞分化・再生における糖・脂質代謝シグナルの同定とその役割の解明：GLP-1受容体作動薬などにより膵β細胞が増殖、分化、再生する時期の検討を行なった。また、膵β細胞が増殖、分化、再生する時期における膵組織や単離膵島を用いたメタボローム解析の検討を行なった。
３．糖・脂質代謝シグナルに由来する新たな糖尿病の病態マーカーと治療標的の同定：これまでに2型糖尿病の動物モデルを用いた解析から同定されたバイオマーカー候補についてその責任臓器を特定するため、膵臓、肝臓、筋肉および脂肪の組織サンプルを用いてメタボローム解析を行なった。これまでに収集した正常、境界型、糖尿病のヒトサンプルを用いてメタボーム解析を行い、糖・脂質代謝シグナルに由来するバイオマーカー候補を同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初設定した3つの課題それぞれにおいて、目標に向けて順調に研究が進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は下記の項目について研究を推進する。
１．インスリン分泌における糖・脂質代謝シグナルの同定とその役割の解明：遊離脂肪酸やインクレチンなどで処置した膵β細胞株や膵島を用いたメタボローム解析により新たな代謝シグナルを同定するとともに、ノックダウンや阻害薬さらにCRISPR/Cas9システムによりノックアウト膵β細胞株を樹立し、インスリン分泌における役割を明らかにする。
２．膵β細胞分化・再生における糖・脂質代謝シグナルの同定とその役割の解明：GLP-1受容体作動薬などにより膵β細胞が増殖、分化、再生する時期を見極め、それぞれの時期の膵組織や単離膵島を用いたメタボローム解析を行なう。同定された代謝シグナルについて阻害薬やノックダウンにより膵β細胞の増殖、分化、再生にどのような影響が生じるかを明らかにする。
３．糖・脂質代謝シグナルに由来する新たな糖尿病の病態マーカーと治療標的の同定： 2型糖尿病の動物モデルを用いた解析から同定されたバイオマーカー候補についてその責任臓器を特定するとともにヒトの糖尿病における意義を検証する。正常、境界型、糖尿病のヒトサンプルを用いてメタボーム解析を行い、糖・脂質代謝シグナルに由来するバイオマーカー候補を同定する。バイオマーカー候補について、細胞レベルや個体レベルの解析により生理学的な意義を明らかにするとともに糖尿病の治療標的としての評価を行なう。
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[Journal Article] Meal sequence and glucose excursion, gastric emptying and incretin secretion in type 2 diabetes: a randomized, controlled crossover, exploratory trial2016
Author(s)
Kuwata H, Iwasaki M, Shimizu S, Minami K, Maeda H, Seino S, Nakada K, Nosaka C, Murotani K, Kurose T, Seino Y, Yabe D
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Journal Title
Diabetologia
Volume: 59
Pages: 453-461
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Insulin secretory defect and insulin resistance in isolated impaired fasting glucose and isolated impaired glucose tolerance2016
Author(s)
Sasabe S.A., Fukushima, M, Xin X, Taniguchi A, Nakai Y, Mitsui R, Takahashi Y, Tsuji H, Yabe D, Yasuda K, Kurose, T, Inagaki N, Seino Y
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Journal Title
J Diabetes Res
Volume: 2016
Pages: 1298601
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Early phase glucagon and insulin secretory abnormalities, but not incretin secretion, are similarly responsible for hyperglycemia after ingestion of nutrients2015
Author(s)
Yabe D, Kuroe A, Watanabe K, Iwasaki M, Hamasaki A, Hamamoto Y, Harada N, Yamane S, Lee S, Murotani K, Deacon CF, Holst JJ, Hirano T, Inagaki N, Kurose T, Seino Y
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Journal Title
J Diabetes Complications
Volume: 29
Pages: 413-421
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Regulation of pancreatic β cell mass by cross-interaction between CCAAT enhancer binding protein β induced by endoplasmic reticulum stress and AMP-activated protein kinase activity2015
Author(s)
Matsuda T, Takahashi H, Mieda Y, Shimizu S, Kawamoto T, Matsuura Y, Takai T, Suzuki E, Kanno A, Koyanagi-Kimura M, Asahara S, Bartolome A, Yokoi N, Inoue H, Ogawa W, Seino S, Kido Y
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0130757
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Paternal allelic mutation at the Kcnq1 locus reduces pancreatic beta-cell mass via epigenetic modification of Cdkn1c2015
Author(s)
Asahara S, Etoh H, Inoue H, Teruyama K, Shibutani Y, Ihara Y, Kawada Y, Bartolome A, Hashimoto N, Matsuda T, Koyanagi-Kimura M, Kanno A, Hirota Y, Hosooka T, Nagashima K, Nishimura W, Inoue H, Matsumoto M, Higgins MJ, Yasuda K, Inagaki N, Seino S, Kasuga M, Kido Y
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 112
Pages: 8332-8337
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Effects of insulin degludec and insulin glargine on day-to-day fasting plasma glucose variability in individuals with type 1 diabetes: a multicenter, randomized, crossover study2015
Author(s)
Nakamura T, Sakaguchi K, So A, Nakajima S, Takabe M, Komada H, Okuno Y, Hirota Y, Nakamura T, Iida K, Kajiwara M, Nagata M, Ogawa W, Seino S
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Journal Title
Diabetologia
Volume: 58
Pages: 2013-2019
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Fructose induces glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon-like peptide-1 and insulin secretion: Role of adenosine triphosphate-sensitive K+ channels2015
Author(s)
Seino Y, Ogata H, Maekawa R, Izumoto T, Iida A, Harada N, Miki T, Seino S, Inagaki N, Tsunekawa S, Oiso Y, Hamada Y
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Journal Title
J Diabetes Investig
Volume: 6
Pages: 522-526
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Pathophysiological role of β-cell glutamate signaling in insulin secretion2015
Author(s)
Gheni G, Yokoi N, Yamaguchi T, Murao N, Matsubara T, Hoshikawa, R, Iwasaki M, Ogura M, Shibasaki T, Minami K, Seino S
Organizer
The 2nd Japan-Korea Diabetes Forum
Place of Presentation
Shimonoseki, Japan
Year and Date
2015-05-22
Int'l Joint Research
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