2014 Fiscal Year Annual Research Report
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24240044
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
秋山 泰 東京工業大学, 情報理工学(系)研究科, 教授 (30243091)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
瀬々 潤 国立研究開発法人産業技術総合研究所, ゲノム情報研究センター, 研究チーム長 (40361539)
関嶋 政和 東京工業大学, 学術国際情報センター, 准教授 (80371053)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 生体生命情報学 / アルゴリズム / 薬学 / ハイパフォーマンス・コンピューティング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1)「化合物データベースのネットワーク解析による複数標的分子候補の列挙」に関して、PPIネットワーク情報を事前知識とした際、どの化合物が影響を与えているかを統計的有意性を持って解析するために、新たな解析手法gLAMPを開発した[Terada PNAS 2013]。同手法を用いてゲノム情報がよく調べられている植物での計算機実験を実施したところ、光環境下での成長度を調べる形質に対し、光応答に関連した遺伝子群を抽出することができた。また、ネットワーク解析の並列化による高速化を達成したことで、収集したヒトのPPI及びパスウエイ情報に対し、ChEMBL, PubChemの情報を加えることで、薬剤とネットワークの関係を見いだせる目処が立った。
(2)「形状相補性に基づくドッキング手法による分子－キナーゼの大規模組合せ探索」では複数の対象について解析を進めた。順方向の探索では、c-Yesキナーゼを標的として、ライブラリからの阻害薬候補探索を実施し複数のヒットを得た。さらに近縁のキナーゼに対する阻害薬情報から機械学習の手法により候補を得る手法を開発した。逆方向の探索では、作用機序が未知の化合物について、逆ドッキングなどによる候補探索を進めた。またGLIDEが大きな探索ポケットに弱いことから改良案を発表した[Ban PDPTA 2014]。
(3)「水分子を考慮した複数分子標的薬のリード化合物生成」に関しては、タンパク質のアミノ酸配列の保存性情報に関して、創薬標的候補となるリガンド結合部位の配列間の保存性を評価関数により評価する手法を開発し、同時に立体構造においてアミノ酸残基の配列保存性を示すVISCOを開発し公開した。また、リガンド結合部位に対して大規模にFMO法を適用することで、リガンド結合部位のアミノ酸とリガンド間の相互作用を明らかにし、結合に重要なアミノ酸を提示できることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各サブテーマに関して、現在までの達成度は以下の状況である。
(1)「化合物データベースのネットワーク解析による複数標的分子候補の列挙」：ネットワーク情報の取り扱いは、必ずしも容易ではない。多分に偽陽性や偽陰性を含む。一方で、昨年度開発した組み合わせ統計解析手法も、偶然の組み合わせによる有意な結果を検出する可能性もあり、偽陽性が疑われることがあった。本年度の研究により、２つのアプローチを融合することで、確度の高い検出が可能となった。
(2)「形状相補性に基づくドッキング手法による分子－キナーゼの大規模組合せ探索」：関連研究者の協力を得て、実際のアッセイデータを得ながら具体的なターゲットの解析を開始できた点は大きいが、ここまでの枠組みの準備に時間が掛かってしまった。特に逆方向でのターゲット推定は、ドッキング手法だけでは精度が不十分であり、リガンドおよびレセプターに関する特徴を用いた機械学習との組合せを模索して、一定の成果を得た。
(3) 「水分子を考慮した複数分子標的薬のリード化合物生成」：抗ウイルス薬のように、アミノ酸配列が変化していくような標的タンパク質をターゲットとする場合、変異し易いアミノ酸と相互作用を行うリガンドは、ある配列においては最もよい結合を示すものでも適切でない場合がある。そこで、VISCOという可視化ツールとその評価関数の値により標的の妥当性を検討することが重要であることを示した。また、FMO計算から求まる相互作用エネルギーが、創薬にとって重要であることを示した。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)「化合物データベースのネットワーク解析による複数標的分子候補の列挙」では、引き続き、独自に開発したアルゴリズムと単細胞生物における計算機実験をもとに、創薬につながるようヒトのデータにおける実験系の開発を進める。具体的には、 (a) ChEMBL及びPubChemからの化合物―キナーゼ阻害の実験結果データ収集。(b) 創薬ターゲットとなる遺伝子に関してネットワークフロー解析が可能となるようアルゴリズムを改良。(c) ドッキングシミュレーションの対象となるタンパク質―化合物の候補を、開発したアルゴリズムにより抽出。(d) シミュレーション対象のタンパク質に関して、存在量に量的制限を加えた上で細胞増殖予測を行い、創薬ターゲットとして適切かを推定、を実施する。
(2)「形状相補性に基づくドッキング手法による分子－キナーゼの大規模組み合わせ探索」では、引き続きソフトウェア群の整備を進めるとともに、今年度から開始した具体的なターゲットについて、明示的な成果を得ることを最優先する。順方向の化合物探索では、アッセイ実験が可能なc-Yesキナーゼおよび類縁を当面のテーマとする。逆方向については、現在実験家の協力を得られている化合物群の標的がキナーゼではない可能性もあるため、可能なかぎりキナーゼ関連のテーマを探しつつ、当面は現在の系を活かして逆ドッキングと機械学習の融合による組合せ探索の実施を進める。
(3)「水分子を考慮した複数分子標的薬のリード化合物生成」では、高速な分子動力学シミュレーションプログラムおよびFMO法を組み合わせて用いて、候補となる化合物群から有力な化合物を選び出し、その相互作用を明示することが可能になりつつあり、今後も創薬への貢献を目指して研究を進めていく。また、抗ウイルス薬のようにターゲットの配列変異が問題となるケースにおいて、VISCOシステムを発展させて情報解析からの創薬支援を展開する。
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[Journal Article] Extreme Big Data (EBD): Next Generation Big Data Infrastructure Technologies Towards Yottabyte/Year2014
Author(s)
Matsuoka S, Sato H, Tatebe O, Koibuchi M, Fujiwara I, Suzuki S, Kakuta M, Ishida T, Akiyama Y, Suzumura T, Ueno K, Kanezashi H, Miyoshi T.
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Journal Title
Supercomputing Frontiers and Innovations,
Volume: 1(2)
Pages: 89-107
DOI
Peer Reviewed
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