2013 Fiscal Year Annual Research Report

マイクロＲＮＡ生合成経路撹乱による神経発達障害発症の新規分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number	24240051
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	中島欽一九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80302892)
Project Period (FY)	2012-05-31 – 2016-03-31
Keywords	レット症候群 / エピジェネティクス / マイクロRNA
Research Abstract	現代社会において神経発達障害を中心とした精神疾患の患者数は膨大な数にのぼり、病態解明および治療法の開発が急務となっている。しかし、これらの精神疾患の発症メカニズムはいまだに解明されていない。MeCP2遺伝子の変異はRett症候群(RTT)だけでなく、アンジェルマン様症候群や自閉症などを含めた種々のヒト神経発達障害に関与することが報告されている。また、MeCP2はメチル化DNA結合性転写抑制因子として同定されたが、それ以外の機能がRTT発症と重要な関わりがあるのではないかという報告がなされつつある。そこで本研究では、このMeCP2の新規作用機序を明らかにすることを目的とした。平成24年度までに我々は、神経系主要細胞種におけるMeCP2相互作用因子の網羅的プロテオミックスクリーニングを行ない、microRNA(miRNA)の生合成に必須なDrosha複合体の構成因子であるDDX5(p68)、DDX17(p72)などのRNA結合タンパク質を同定した。加えてMeCP2がこれらのタンパク質と実際に複合体を形成し、特定標的miRNAのprimary-からprecursor-formへのプロセシングを制御することを明らかにした。また、この特定標的miRNAがRTT病態に重要かどうかを調べるため、MeCP2欠損ニューロンに発現させ、その表現型が改善されるかどうかを評価した。興味深いことに、我々が同定した標的miRNAを発現させたMeCP2欠損マウス由来ニューロンでは、RTT神経病態の特徴的表現型である細胞体サイズの減少および興奮性シナプス伝達の異常が改善された。平成25年度は、これらの現象について詳細な解析を加えるとともに、この特定標的miRNAの遺伝子欠損マウスを作製し、今後の生体内での解析を行う材料、技術等を整備した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason MeCP2標的miRNA遺伝子欠損マウスも作製でき、今後の解析に向けての材料等が整ったと考えるため。
Strategy for Future Research Activity	MeCP2標的miRNA遺伝子を過剰発現するトランスジェニックマウスは、おそらくその遺伝子の作用が強すぎるため胎性致死となった。そのため今後は作製の成功したMeCP2標的miRNA遺伝子欠損マウスを中心に、生体内での解析を推進する。