2012 Fiscal Year Annual Research Report
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24247038
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
藤木 幸夫 九州大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (70261237)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田村 茂彦 九州大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (90236753)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | ペルオキシソーム / 神経形成障害 / 代謝異常症 / プラスマローゲン / ペルオキシン |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、ペルオキシソーム欠損症の発症機構とくに胎生期における脳・神経形成や器官形成異常、神経障害性病態発症のメカニズムを解明することである。さらに、本疾患の治療へ向けた基礎研究も体系的に展開する。本年度は以下のA)およびB)の項目について研究を行った。
A) 高次生命機能におけるペルオキシソームの役割とその異常による障害メカニズムの解明
A-1) ペルオキシソーム欠損症の病態発症機構解明: 病態モデル動物としてPEX2ナンセンス変異(R119stop)を導入したノックインマウスを確立した。ホモノックインマウスの胎仔についてプラスマローゲンPE合成量を測定したところ、野生型マウスに対して顕著な低下が認められた。現在、ナンセンス変異を抑制する薬剤であるPTC124を妊娠マウスに投与し、代謝障害の回復ならびに神経回路障害の抑制を検証している。また、コンディショナルPEX2遺伝子ノックアウトマウスの確立を引き続き進めている。A-2）神経系形成障害機構の解明: ペルオキシソーム機能欠損性グリオーマ細胞からの分泌異常候補因子を同定し、この因子がラット海馬神経初代培養細胞における軸索形成異常の原因であることを確認している。現在、ペルオキシソーム欠損症モデルマウス脳におけるこの因子の分子動態について解析を進めており、脳中枢神経系の形態的・機能的な異常との関連性について検証を行っている。
B) ペルオキシソームにおける代謝機能調節とその障害
DLP1機能欠損性ヒト患者由来線維芽細胞およびCHO変異細胞では、ホスファチジルエタノールアミンおよびプラスマローゲンPEの生合成量が低下していることを明らかにした。また、DLP1機能欠損細胞では、細胞内の酸化還元状態が変化していることを見いだし、現在、DLP1の機能とリン脂質代謝および酸化還元状態との関連性について検証を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
病態モデル動物としてペルオキシソーム欠損症患者由来の変異を導入したノックインマウスを作製し、ナンセンス変異を抑制する薬剤の作用を検証する実験系を確立した。さらにコンディショナルノックアウトマウスの作製も順調に進んでおり、これらの研究アプローチはペルオキシソーム代謝異常を起因とする障害メカニズム解明に向けた個体レベルでの実験基盤の確立につながる。また、ペルオキシソーム欠損性グリオーマ細胞から神経軸索形成異常の原因となる分泌異常因子の1つを同定したと思われることから、脳中枢神経系の形態的・機能的な異常との関連性が明らかになりつつあり、病態発症メカニズムの分子基盤の全容解明が期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
ペルオキシソーム形成とその障害による発症機構の研究は、タンパク質の細胞内選別輸送、オルガネラ形成、生体膜形成など現代分子細胞生物学、生化学の命題解明のみならず、形態形成・脳障害のメカニズム解明につながり医学領域への貢献も大きい。また、高等動物ペルオキシソームの形成機構の研究は、我々が世界に先駆けて開拓した領域であり、「プロテインキネシス」研究のモデル系の一つとしてもオリジナリティの高い成果が一層期待される。また、Zellweger症候群などペルオキシソーム欠損症先天性代謝異常症の病態モデル動物を活用することで、脳・神経形成や基幹形成異常のメカニズムの解明、および病態発症過程とその原因の詳細な解析、さらには（遺伝子）治療法の確立への展開などが期待される。
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