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2014 Fiscal Year Annual Research Report

ペルオキシソーム形成障害の発症機構の解明

Research Project

Project/Area Number 24247038
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

藤木 幸夫  九州大学, カーボンニュートラル・エネルギー国際研究所, 特任教授 (70261237)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田村 茂彦  九州大学, 基幹教育院, 教授 (90236753)
Project Period (FY) 2012-05-31 – 2017-03-31
Keywordsペルオキシソーム / 神経形成障害 / 代謝異常症 / プラスマローゲン / ペルオキシン
Outline of Annual Research Achievements

本年度は以下のA)およびB)の項目について研究を行った。
A) 高次生命機能におけるペルオキシソームの役割とその異常による障害メカニズム
病態モデル動物としてPEX2ナンセンス変異を導入したノックインマウスを既に確立しているが、今年度はこのマウスに加え、薬剤誘導型のコンディショナルPEX2遺伝子ノックアウトマウスの確立に成功した。薬剤によるノックアウトの誘導条件について検討し、さらにノックアウト後の記憶と行動の相関に着目したマウス行動実験を行うことでペルオキシソーム形成障害が中枢神経系に与える影響について解析を進めている。次に、ペルオキシソーム機能欠損グリア細胞から見出した異常分泌因子(分泌増加)の遺伝子発現は、ペルオキシソーム欠損症モデルマウス脳内の特定の領域において増加していることを見出した。この領域に着目することで、ペルオキシソーム欠損症の病態発症機構の解明へ向けた解析を進めているところである。
B) ペルオキシソームにおける代謝機能調節とその障害
ペルオキシソーム欠損症モデルマウスでは、中程度の脂質代謝異常およびZellweger患者と同様の脳の形態異常を示すことを観察した。また、プラスマローゲン欠損症患者由来の線維芽細胞の脂質解析から、中程度のエーテルリン脂質プラスマローゲン減少を見いだすことができた。これらの結果は、脳の機能発現におけるペルオキシソーム代謝の重要性を強く示唆している。さらに、プラスマローゲン依存的にコレステロール合成に必須なスクアレンモノオキシゲナーゼの安定性が制御され、その結果、コレステロールおよび24,25-エポキシコレステロールの生合成量が調節されることを見出した。この結果は、エーテルリン脂質プラスマローゲンがコレステロール生合成調節機構において新規かつ重要な役割を果たしていることを強く示唆しているものである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

病態モデル動物として、コンディショナルノックアウトマウスの確立に成功し、ペルオキシソーム代謝異常を起因とする障害メカニズム解明に向けた個体レベルでの実験基盤を築くことができた。また、ペルオキシソーム欠損性グリオーマ細胞から神経軸索形成異常の原因となる異常分泌因子の同定およびその遺伝子発現は、ペルオキシソーム欠損症モデルマウス脳内の特定の領域において増加していることを見いだしている。つまり、組織レベルでの病因候補因子の分子動態解明へ発展させることができた。このように脳中枢神経系の形態的・機能的な異常との関連性が明らかになりつつあり、病態発症メカニズムの分子基盤の全容解明が期待される。また、ペルオキシソーム病患者における代謝障害と病態の重篤度との関連性を示し、さらにはリン脂質代謝異常と細胞内酸化還元状態の相関を検証するための実験系を新たに確立したことから、当初の計画以上に研究の発展が期待される。

Strategy for Future Research Activity

今年度、新たに確立することができた病態モデルマウスおよび実験系を駆使することで、ペルオキシソーム形成とその障害によるペルオキシソーム欠損症の発症機構を解明すべく、新たなアプローチにより研究を推進していく計画である。このような新たな研究展開から、タンパク質の細胞内選別輸送、オルガネラ形成、生体膜形成など現代分子細胞生物学、生化学の命題解明を目指していく。本研究は、形態形成・脳障害のメカニズム解明につながり医学領域への貢献も大きい。また、高等動物ペルオキシソームの形成機構の研究は我々が世界に先駆けて開拓した領域であり、「プロテインキネシス」研究のモデル系の一つとしてもオリジナリティの一層高い成果が期待されている。さらには、Zellweger症候群などペルオキシソーム欠損性先天性代謝異常症の病態モデル動物を活用することで、脳・神経形成や器官形成の障害や異常のメカニズムの解明、および病態発症過程とその原因の詳細な解析、さらには(遺伝子)治療法の確立への展開などが期待される。

  • Research Products

    (25 results)

All 2015 2014

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 11 results,  Acknowledgement Compliant: 11 results,  Open Access: 2 results) Presentation (13 results) (of which Invited: 5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] The peroxin Pex14p is the key component for coordinated autophagic degradation of mammalian peroxisomes by direct binding to LC3-II2015

    • Author(s)
      Jiang, L., Hara-Kuge, S., Yamashita, S., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 20 Pages: 36-49

    • DOI

      10.1111/gtc.12198

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Pex11p mediates peroxisomal proliferation by promoting deformation of the lipid membrane2015

    • Author(s)
      Yoshida, Y., Niwa, H., Honsho, M., Itoyama, A., and *Fujiki,Y.
    • Journal Title

      Biology Open

      Volume: ― Pages: in press

    • DOI

      in press

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Molecular basis for peroxisome biogenesis disorders2014

    • Author(s)
      *Fujiki, Y., Okumoto, K., Mukai, S., and Tamura, S.
    • Journal Title

      In: Brocard, C. and Hartig, A. (eds) Molecular machines involved in peroxisome biogenesis and maintenance, Springer-Verlag, Wien, Austria

      Volume: ― Pages: 91-110

    • DOI

      10.1007/978-3-7091-1788-0_5

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Molecular complex coordinating peroxisome morphogenesis2014

    • Author(s)
      *Fujiki, Y., Itoyama, A., Abe, Y., and Honsho, M.
    • Journal Title

      In: Brocard, C. and Hartig, A. (eds) Molecular machines involved in peroxisome biogenesis and maintenance, Springer-Verlag, Wien, Austria

      Volume: ― Pages: 391-401

    • DOI

      10.1007/978-3-7091-1788-0

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Very-long-chain polyunsaturated fatty acids accumulate in phosphatidylcholine of fibroblasts from patients with Zellweger syndrome and acyl-CoA oxidase1 deficiency2014

    • Author(s)
      Abe, Y., Honsho, M., Nakanishi, H., Taguchi, R., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids

      Volume: 1841 Pages: 610-619

    • DOI

      10.1016/j.bbalip.2014.01.001

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Distinct modes of ubiquitination of peroxisome-targeting signal type 1 (PTS1)-receptor Pex5p regulate PTS1 protein import2014

    • Author(s)
      Okumoto, K., Noda, H., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry

      Volume: 289 Pages: 14089-14108

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.527937

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Mild reduction of plasmalogens causes rhizomelic chondrodysplasia punctata: Functional characterization of a novel mutation2014

    • Author(s)
      Noguchi, M., Honsho, M., Abe, Y., Toyama, R., Niwa, H., Sato, Y., Ghaedi, K., Rahmanifar, A., Shafeghati, Y., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 59 Pages: 387-392

    • DOI

      10.1038/jhg.2014.39

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The membrane peroxin PEX3 induces peroxisome-ubiquitination-linked pexophagy2014

    • Author(s)
      Yamashita, S., Abe, K., Tatemichi, Y., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 10 Pages: 1549-1564

    • DOI

      10.4161/auto.29329

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Peroxisome biogenesis in mammalian cells2014

    • Author(s)
      *Fujiki, Y., Okumoto, K., Mukai, S., Honsho, M., and Tamura, S.
    • Journal Title

      Frontiers in Physiology

      Volume: 5 Pages: Article 367

    • DOI

      10.3389/fphys.2014.00307

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Cul4A-DDB1-Rbx1 E3 ligase controls the quality of the PTS2 receptor Pex7p2014

    • Author(s)
      Miyauchi-Nanri, Y., Mukai, S., Kuroda, K., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      Biochemical Journal

      Volume: 463 Pages: 65-74

    • DOI

      10.1042/BJ20130861

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] AAA peroxins and their recruiter Pex26p modulate the interactions of peroxins involved in peroxisomal protein import2014

    • Author(s)
      Tamura, S., Matsumoto, N., Takeba, R., and *Fujiki, Y.
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry

      Volume: 289 Pages: 24336-24346

    • DOI

      10.1074/jbc.M114.588038

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Mechanistic insight into peroxisomal protein import2015

    • Author(s)
      Shigehiko Tamura, Kanji Okumoto, Naomi Matsumoto, Yuri Shirahama, Ryota Takeba, and Yukio Fujiki
    • Organizer
      EMBO Conference: Mechanisms and regulation of protein translocation
    • Place of Presentation
      Hotel Valamar Lacroma,Dubrovnik, Croatia
    • Year and Date
      2015-03-21 – 2015-03-25
    • Invited
  • [Presentation] The role of peroxisomes in lipid metabolism2015

    • Author(s)
      Yukio Fujiki, Yuichi Abe and Masanori Honsho
    • Organizer
      This 6th international conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators (PLM2015)
    • Place of Presentation
      Keio Plaza Hotel, Tokyo, Japan
    • Year and Date
      2015-02-10 – 2015-02-12
    • Invited
  • [Presentation] ペルオキシソーム局在型Miro1バリアントの同定とその機能解析2014

    • Author(s)
      奥本寛治、小野立晃、下村紋子、外山隆介、藤木幸夫
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [Presentation] D-アミノ酸酸化酵素(DAO)の細胞内局在異常による細胞毒性2014

    • Author(s)
      福留久美子、阿部雄一、本庄雅則、藤木幸夫
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [Presentation] Molecular complex coordinating peroxisome morphogenesis in mammalian cells2014

    • Author(s)
      Yukio Fujiki, Akinori Itoyama, Yuchi Abe, and Masanori Honsho
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都(京都市)
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • Invited
  • [Presentation] 新生鎖テイルアンカー型タンパク質の運命決定・膜局在化機構2014

    • Author(s)
      八木田悠一、劉玉瓊、奥本寛治、藤木幸夫
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都(京都市)
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • Invited
  • [Presentation] エーテルリン脂質プラスマローゲン依存的なコレステロールの生合成2014

    • Author(s)
      本庄雅則, 藤木幸夫
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都(京都市)
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] PEX14欠損マウスにおける大脳皮質の形態とリン脂質の解析2014

    • Author(s)
      阿部雄一、伊藤竜太、中山啓子、丸谷寿裕、本庄雅則、藤谷昌司、山下俊英、中山敬一、藤木幸夫
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都(京都市)
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] ペルオキシソーム膜透過装置複合体の同定とマトリックスタンパク質輸送の分子メカニズム解明2014

    • Author(s)
      小川智大、田村茂彦、藤木幸夫
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都(京都市)
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] The peroxin Pex14p is the key component for coordinating autophagic degradation of mammalian peroxisomes by directly binding to LC3-II2014

    • Author(s)
      Li Jiang, Sayuri Kuge, Shun-ichi Yamashita, and Yukio Fujiki
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都(京都市)
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] 私の人生ベクトルーオルガネラとの出会いー A Vector of My Life-Encounter with Organellesー2014

    • Author(s)
      藤木 幸夫
    • Organizer
      第66回日本細胞生物学会大会
    • Place of Presentation
      奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター(奈良市)
    • Year and Date
      2014-06-11 – 2014-06-13
    • Invited
  • [Presentation] ペルオキシソーム移行シグナル1型(PTS1)レセプターPex5pの結合因子、P5BP1の機能解析2014

    • Author(s)
      奥本 寛治、白濱 友里、藤木 幸夫
    • Organizer
      第66回日本細胞生物学会大会
    • Place of Presentation
      奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター(奈良市)
    • Year and Date
      2014-06-11 – 2014-06-13
  • [Presentation] Direct targeting of membrane proteins to mammalian peroxisomes2014

    • Author(s)
      Yuqiong Liu, Yuichi Yagita, and Yukio Fujiki
    • Organizer
      第66回日本細胞生物学会大会
    • Place of Presentation
      奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター(奈良市)
    • Year and Date
      2014-06-11 – 2014-06-13
  • [Book] Encyclopedia of Life Sciences: Protein Import into Peroxisomes: the principles and methods of studying (version 2.0)2015

    • Author(s)
      *Fujiki, Y., Okumoto, K., and Honsho, M.
    • Total Pages
      in press
    • Publisher
      John Wiley & Sons, Chichester, UK

URL: 

Published: 2016-06-03   Modified: 2023-03-16  

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