2014 Fiscal Year Annual Research Report
肝臓脂肪蓄積とＳＲＥＢＰ－１活性化の分子基盤解明と活性化抑制食品成分探索
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24248023
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐藤 隆一郎 東京大学, 農学生命科学研究科, 教授 (50187259)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2015-03-31
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| Keywords | SREBP-1 / 脂肪肝 / ChREBP / 転写因子 / 脂肪酸合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪肝の発症に伴い転写因子SREBP-1が過剰に活性化される機構について解析した。２種類のアイソフォームのうち高活性であるSREBP-1aの活性化が引き金となるという仮説を検証する解析を行い、SREBP-1aの寄与が低いことを昨年度実証した。多くの脂肪肝では高血糖に伴い肝臓で糖代謝と脂質代謝を結びつける転写因子ChREBPの活性化が認められる。本年は、ChREBP活性化とSREBP-1活性化の機能連関を明らかにする目的で複数の研究を行った。初めにChREBPスプライシングアイソフォームのα、βをそれぞれ定量するための定量real-time PCRシステムを構築した。その結果、単位RNAあたりのモル数で示す定量システムの構築に成功した。マウス各組織におけるα、β量を定量した所、肝臓でα型が最も高い発現を示し、空腸でβ型の発現が高値であった。β／α比の最も高い空腸で、その値は0.5であった。ChREBP応答配列を持つレポーターを用いたルシフェラーゼアッセイの結果、ChREBPβは発現量から比較するとChREBPαの50倍程度の転写因子活性を有することが示された。さらにマウス肝臓より初代培養肝細胞を採取し、アデノウイルスを用いてα、βをそれぞれ過剰発現させた。その結果、脂肪酸合成経路遺伝子、細胞内トリグリセリド蓄積量が、β型過剰発現により有意に上昇した。同様の実験は、マウス個体を用いても行った。すなわち、β型を肝臓に過剰発現させると肝臓でのトリグリセリド蓄積が有意に上昇し、肝臓の肥大化、白色化が認められた。マウスにフルクトースを炭水化物源とする餌を１週間もしくは４週間投与すると、いずれの場合も肝臓でβ型の有意な発現上昇が認められ、それに応じて肝臓トリグリセリド蓄積の増加が確認された。この際に、SREBP-1cの活性化は認められなかったことから、フルクトース摂取により引き起こされる脂肪肝は、ChREBPβ型の発現上昇に起因することが明らかになった。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] The role of AMPK and PPARγ1 in exercise-induced lipoprotein lipase in skeletal muscle.2014
Author(s)
Sasaki, T., Nakata, R., Inoue, H., Shimizu, M., Inoue, J., and Sato, R.
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Journal Title
Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.
Volume: 306
Pages: 1085-1092
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Peyer's patches and mesenteric lymph nodes cooperatively promote enteropathy in a mouse model of food allergy.2014
Author(s)
Nakajima-Adachi H, Kikuchi A, Fujimura Y, Shibahara K, Makino T, Goseki-Sone M, Kihara-Fujioka M, Nochi T, Kurashima Y, Igarashi O, Yamamoto M, Kunisawa J, Toda M, Kaminogawa S, Sato R, Kiyono H, Hachimura S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e107492
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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