2015 Fiscal Year Annual Research Report
核酸化学と情報科学の融合による革新的アンチセンス医薬創製基盤の構築
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24249007
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
小比賀 聡 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80243252)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
兒玉 哲也 名古屋大学, 創薬科学研究科, 准教授 (00432443)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2016-03-31
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| Keywords | アンチセンス核酸 / ゲノム創薬 / 核酸医薬 / バイオコンジュゲート |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アンチセンス医療における課題解決のため、H27年度は以下の項目を実施した。
・核酸医薬配列設計法の開発で本年度はルールフィット法を用い、アンチセンスオリゴヌクレオチド（AON）の活性をその配列情報から高精度（正答率93％）で予測できるモデルを開発した。用いた特徴や算出されたルールから、AONの活性と配列長および熱力学的性質、およびAON・標的mRNAの二次構造との関連性を確認した。本モデルでは設計するAONが高活性に分類される確率を算出できるため、活性の高いAONを選別することが可能である。標的mRNA発現抑制効果の高いAON候補を予めスクリーニングすることにより、効果の低いAONの合成にかかる時間や費用を削減できると考えられる。
・AONの動態制御を目的として、赤血球親和性低分子化合物と蛍光化合物でラベル化したAONとのコンジュゲートを合成し、その細胞取込みを評価した。細胞内への取り込みを蛍光顕微鏡で観察したところ、37℃の生理的条件下で、PS-DNAコンジュゲートの細胞内取り込みが観察された。PO-DNAコンジュゲートや非コンジュゲート体の細胞内取り込みは観察されず、このコンジュゲートがPS-DNAの細胞内移行に利用できることを見いだした。
・６員環性人工核酸として、3'-4' 結合型ピラノシド核酸を合成し、その基本的性質を評価した。その結果、3'-4' 結合型ピラノシド核酸を導入したAONが形成する二重鎖構造もまた、3'-6'結合型ピラノシド核酸と同様の高い熱的安定性を示し、有効性が見いだされてこなかったピラノシド核酸もまた立体配座を適切に固定することでアンチセンス分子として開発し得る性質を引き出せることを明確にした。今回合成に成功した3'-4' 結合型ピラノシドのアミダイトブロックは、L-マンノースから１１工程と短工程で合成できるため、核酸医薬への展開を大いに期待できる。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] DNA/RNA Heteroduplex Oligonucleotide for Highly Efficient Gene Silencing.2015
Author(s)
Nishina K., Piao W., Yoshida-Tanaka K., Sujino Y., Nishina T., Yamamoto T., Nitta K, Yoshioka K, Kuwahara H., Yasuhara H., Baba T., Ono F., Miyata K, Miyake K., P. Seth P., Low A., Yoshida M., Bennett C.F., Kataoka K., Mizusawa H., Obika S. Yokota T.
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Journal Title
Nature Commun.
Volume: 6
Pages: 7969
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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