2014 Fiscal Year Annual Research Report
脳シナプス形成機構解明からの精神疾患関連分子標的探索
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24249014
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| Research Institution | Ritsumeikan University |
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Principal Investigator |
三品 昌美 立命館大学, 総合科学技術研究機構, 教授 (80144351)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / シナプス / 学習 / 知的障害 / 自閉症 / 統合失調症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Neurexin 1, Neurexin 2, Neurexin 3の各遺伝子にCre標的配列loxPを挿入したNeurexin 1, 2, 3 triple foxマウスを作成し、小脳顆粒細胞特異的Creマウスと掛け合わせた結果、小脳顆粒細胞が脱落することを見出した。したがって、自閉症と統合失調症の原因分子として知られるNeurexin分子群はシナプス形成を制御するだけでなく、神経細胞の生存・維持あるいは発達に関与することを見出した。
知的障害と自閉症の原因分子として知られるIL1-receptor accessory protein-like 1 (IL1RAPL1)がシナプス前部の受容体型チロシン脱リン酸化酵素PTPδと相互作用することにより、大脳皮質神経細胞のシナプス形成を制御していることを明らかにし、IL1RAPL1の欠損は神経ネットワーク形成の不全を引き起こすことにより知的障害と自閉症の引き金となっていることを提唱した。脳に発現するPTPδにはminiexonsにコードされた数アミノ酸の有無によるsplice variantsが存在し、シナプス形成能およびIL1RAPL1との結合に大きく影響した。PTPδとIL1RAPL1の細胞膜外領域をFreestyle 293-F細胞に発現させ、精製した両タンパク質の複合体を結晶化し、立体構造を明らかにした。PTPδのimmunoglobulin-like domain 2 (Ig2)の中央に挿入されたminiexon AペプチドはIL1RAPL1のIg1との結合部位を構成し、PTPδのIg2とIg3の境界に挿入されたminiexon BペプチドはIL1RAPL1のIg1を挟み込むためのspacerとして機能した。したがって、miniexonペプチドはシナプスオーガナイザー特異性決定に重要であることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Enhanced stability of hippocampal place representation caused by reduced magnesium block of NMDA receptors in the dentate gyrus2014
Author(s)
Yuichiro Hayashi, Yoko Nabeshima, Katsunori Kobayashi, Tsuyoshi Miyakawa, Koichi Tanda, Keizo Takao, Hidenori Suzuki, Eisaku Esumi, Shigeru Noguchi, Yukiko Matsuda, Toshikuni Sasaoka, Tesuo Noda, Jun-ichi Miyazaki, Masayoshi Mishina, Kazuo Funabiki and Yo-ichi Nabeshima
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Journal Title
Molecular Brain
Volume: 7
Pages: 44 (17 pages)
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] IL1RAPL1 knockout mice show spine density decrease, learning deficiency, hyperactivity and reduced anxiety-like behaviours2014
Author(s)
Misato Yasumura, Tomoyuki Yoshida, Maya Yamazaki, Manabu Abe, Rie Natsume, Kouta Kanno, Takeshi Uemura, Keizo Takao, Kenji Sakimura, Takefumi Kikusui, Tsuyoshi Miyakawa and Masayoshi Mishina
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 4
Pages: 6613 (12 pages)
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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