希少難治性炎症疾患に対する新規作用機序治療薬開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24249033
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 宮田 敏男 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10222332)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 薬理学 / 生理活性 / 生体分子

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、現行で治療法がないか、副腎皮質ステロイド療法しかない希少難治性炎症疾患群に対して、有効で安全な治療薬としてPAI-1阻害薬を提供することを目的として、PAI-1阻害薬で治療可能な疾患を特定する研究を進めてきた。平成24年度は骨髄再生における有用性を、25年度には多発性硬化症における薬効確認という2つの特筆できる成果をあげた。
本年度は、卵巣明細胞腺癌を用いてPAI-1阻害薬の抗癌作用に関する検討を行った。公開マイクロアレイデータの解析により、PAI-1の発現レベルは予後不良と有意な相関を示すことを見出した。PAI-1 阻害薬を用いて卵巣細胞癌由来の複数の細胞株においてPAI-1を抑制した結果、細胞増殖が抑制されることを見出した。PAI-1阻害薬を用いてPAI-1を抑制した細胞株では細胞周期が停止し、G2/M期の細胞の割合が増加した。更に、PAI-1 阻害薬の処置によりアポトーシスが誘導された。これら結果から、PAI-1阻害によりPAI-1を高発現する卵巣細胞癌細胞におけるPAI-1阻害薬の有用性が示された。
更に、PAI-1阻害薬の肺線維症に対する効果の評価を目的として、ブレオマイシン誘発肺線維症モデルマウスに、PAI-1阻害薬のTM5614を経口投与した。本モデルマウスは、ブレオマイシンを気管内へ投与することによって、肺胞上皮細胞障害、炎症および線維化を呈するモデルである。TM5614を 21日間強制経口投与した結果、TM5614投与群は、対照群に比べて、肺ハイドロキシプロリン量の有意な減少を示し、PAI-1阻害薬が肺線維症に効果を示す可能性が示唆された。
また、骨髄再生における医師主導治験（第Ⅰ相試験）を終了し、多発性硬化症治療薬に向けての非臨床安全性試験を実施した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Podocyte injury-driven intracapillary plasminogen activator inhibitor type 1 accelerates podocyte loss via uPAR-mediated β1-integrin endocytosis. (2015)
  • Author(s): Kobayashi N, Ueno T, Ohashi K, Yamashita H, Takahashi Y, Sakamoto K, Manabe S, Hara S, Takashima Y, Dan T, Pastan I, Miyata T, Kurihara H, Matsusaka T, Reiser J, Nagata M.
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol. Volume: 308 Pages: F614-624
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00616.2014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 is a potential therapeutic strategy in ovarian cancer. (2015)
  • Author(s): Mashiko S, Kitatani K, Toyoshima M, Ichimura A, Dan T, Usui T, Ishibashi M, Shigeta S, Nagase S, Miyata T, Yaegashi N.
  • Journal Title: Cancer Biol Ther. Volume: 16 Pages: 253-260
  • DOI: 10.1080/15384047.2014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Small Molecule Inhibitors of PAI-1 TM5275 and TM5441 Elicit Anti-Angiogenic and Anti-tumorigenic. (2015)
  • Author(s): Placencio VR, Ichimura A, Miyata T, DeClerck YA.
  • Journal Title: Journal Molecular Cancer Therapeutics. Volume: 掲載確定 Pages: 掲載確定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nitric oxide prevents alveolar senescence and emphysema in a mouse model (2015)
  • Author(s): Boe AE, Eren M, Morales-Nebreda L, Murphy SB, Budinger GR, Mutlu GM, Miyata T, Vaughan DE.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0116504
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasminogen Activator Inhibitor-1 Antagonist TM5484 Attenuates Demyelination and Axonal Degeneration in a Mice Model of Multiple Sclerosis (2015)
  • Author(s): Pelisch N, Dan T, Ichimura A, Sekiguchi H, Vaughan DE, van Ypersele C, Miyata T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 掲載確定 Pages: 掲載確定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drug discovery in renal disease--towards a more efficient framework. (2014)
  • Author(s): Miyata T, Ando T, Hiragi H, Watanabe K, Yamamoto F, Vaughan DE, Kurokawa T, Oshima Y, van Ypersele de Strihou C, Takeuchi M.
  • Journal Title: Nat Rev Nephrol. Volume: 10 Pages: 290-296
  • DOI: 10.1038/nrneph.2014.36.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PAI-1-regulated extracellular proteolysis governs senescence and survival in Klotho mice. (2014)
  • Author(s): Eren M, Boe AE, Murphy SB, Place AT, Nagpal V, Morales-Nebreda L, Urich D, Quaggin SE, Budinger GR, Mutlu GM, Miyata T, Vaughan DE.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 13 Pages: 7090-7095
  • DOI: 10.1073/pnas.1321942111.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 Activity Enhances Rapid and Sustainable Hematopoietic Regeneration. (2014)
  • Author(s): Ibrahim AA, Yahata T, Onizuka M, Dan T, van Ypersele de Strihou C, Miyata T, Ando K.
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 32 Pages: 946-958
  • Peer Reviewed