2013 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
24249034
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
本間 雅 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60401072)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-10-31 – 2016-03-31
|
| Keywords | 薬剤反応性 / 薬理学 |
|---|
| Research Abstract |
創薬全体の成功確率が1/1000程度と極めて低いことの主要原因として、医薬品副作用の問題が挙げられ、創薬段階における副作用予測精度が低い点がボトルネックとして指摘されている。本研究では、医薬品の副作用をその発現メカニズムに対するシステム的理解に立脚して予測する手法を構築する。具体的には、重症化した際の影響が大きくかつ予測が難しい心障害および肝障害に焦点を絞り、創薬初期段階で取得可能な実験データに基づいて、臨床における副作用発現を予測するシステムを構築する。本研究で構築するモデルは、副作用発現の分子メカニズムに対する解析結果に基づき、生理学的な実体を伴ったTDモデルを構築し、TKモデルと連動して毒性発現を統合的に予測可能とする。平成２４年度までに、心筋細胞に発現するアポトーシス関連分子およびその上流シグナル伝達経路に関連する分子を組み込んだ、包括的なシステムバイオロジー・マップを構築した。さらに、数百の独立した微分方程式を含む大規模な数理モデルに関して、その動的特性を解析するための計算手法の構築に着手した。特に、クラスター・ニュートン手法を応用することでパラメータ空間の探索に要する計算時間の大幅な低減を可能とした。一方で、パラメータ値の可動域を明確にするためには、より細密にパラメータ空間を探索する必要があることが示唆された。平成２５年度は、初期値の設定手法・パラメータ探索空間の設定手法・拘束条件の追加手法などを検討した。その結果、初期値の設定を工夫することで計算時間を低減できる可能性が示唆された。現在、理論面の精査を進めている。また、初期的な解析から心筋細胞の生存にクリティカルであると予測されたキナーゼに関して、shRNAを用いて発現抑制する検討を行った結果、実際に心筋細胞の細胞死誘導が観察されており、構築した数理モデルが心筋細胞の薬理応答性を予測できる可能性が示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
構築した大規模数理モデルに関して、動的シミュレーションとパラメータ範囲の推定を同時に実行する手法が可能であることが示唆され、またプレリミナリな解析から細胞の生存に大きく影響すると予測されたキナーゼが、実際に細胞生存に影響を与えることが、実験的にも確認され、おおむね順調に進展している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
大規模数理モデルの動的シミュレーション手法の構築を進める。また、計算から予測された、細胞死を制御する分子ノードに関して、実験的検証を進める。さらに、心筋以外の各種細胞における数理モデルの構築も進める。
|
Research Products
(2 results)
