2013 Fiscal Year Annual Research Report
心臓大血管形成における広域器官形成ネットワークの概念と組織構築モデルの確立
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24249047
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
栗原 裕基 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20221947)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
富田 幸子 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40231451)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 心臓 / 血管 / 発生・分化 / 循環器 / 再生医学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．従来心臓形成への関与が知られていなかった頭部領域の前耳胞神経堤細胞が心流出路に遊走し、一部は冠動脈近位部の平滑筋に分化すること、エンドセリン(ET)シグナル欠損によってその過程が障害され、冠動脈拡張病変をきたすことを明らかにした（Arima et al., Nat. Commun. 2012）。さらに頭部神経堤細胞は半月弁（大動脈弁及び肺動脈弁）を形成する間葉細胞に分化し、従来心臓神経堤細胞として知られていた後耳胞神経堤細胞とは異なるパターンで分布すること、心基部領域へは前耳胞神経堤細胞の寄与がより大きいことを明らかにした。さらに、前耳胞神経堤と後耳胞神経堤それぞれの除去実験によって、弁形成や冠動脈形成に異なる異常が生じ、起源によって心臓形成における役割が異なることが示唆された。一方、心臓神経堤細胞による大血管形成に関わるETシグナルが、頭部形成と異なるDlx5/6非依存性機構によることを明らかにした（Kim et al., Mech Dev. 2013）。
２．第１，２鰓弓由来の中胚葉由来細胞が冠動脈形成に関与する新しい細胞系譜の可能性を見出し、蛍光ラベリングや移植実験などによってその詳細に関する解析を行ってきたが、本知見と関連し、鳥類胚において主に羊膜形成に寄与する明域壁側葉の一部の中胚葉が胚内に遊走し、心流出路の心筋や心内膜床の間葉細胞に分化する可能性を見出した（Asai R et al., unpublished）。
３．神経堤細胞の解析過程で、ET阻害がマウスでは鼓膜の消失、ニワトリでは鼓膜の重複が起こすことを見出た。この結果を倉谷滋博士（理研）らとの共同研究によって発展させ、脊椎動物の進化の過程で鼓膜がマウスと鳥類・爬虫類とで独立に獲得されたという進化生物学上の仮説を実験発生学的に実証した（Kitazawa et al. Nat. Commun. 2015）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、心臓大血管形成における細胞起源の多様性と動態に着目し、従来知られていた心大血管の起源領域に加え、頭部神経堤や鰓弓、肺形成領域、流入路付近の中胚葉組織など広範囲の領域が関与することを示すとともに、新たな細胞起源と幹細胞／前駆細胞の同定、細胞運命の選択と分化機構、細胞の動態や機能の特異性を明らかにすることにより、心臓大血管を中心とした「広域器官形成ネットワーク」の概念を確立する。さらに、マウス-鳥類間のキメラ移植実験などにより、細胞起源と動態の基盤に立った細胞移植による組織構築モデルを確立することを目標としてきた。これまでの成果で、頭部神経堤由来細胞の関与、羊膜形成に寄与する明域壁側葉に由来する細胞の関与など、新しい細胞系譜の心臓形成への関与と細胞間相互作用の可能性を明らかにしてきたことは、本研究の目標に十分適う成果と言える。さらに、神経堤細胞の解析過程で得られた進化生物学の問題に対する新しい成果は、心臓形成と頭部形成をつなぐ細胞群としての発生学的役割に新たな視点を与え、器官形成のメカニズムを広域の細胞ネットワークで捉えようとする本研究の方向性に大きく貢献する知見でもある。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究成果のひとつとして、心大血管の新たな起源領域を探索する研究過程で、羊膜や体壁を形成する壁側葉領域から細胞が心臓内に遊走してくるという知見が生じ、そのために細胞動態をリアルタイムで観察し、その運命を追跡することでこの知見を裏付け、心臓形成に対する役割を明らかにする必要が生じた。そのためには、マウスと鳥類胚において細胞ラベリングと移植を組み合わせ、タイムラプスイメージングで観察するなどすることで、本知見を一流誌に公表可能なレベルまで高めることが可能と判断し、これらの追加実験が必要になった。これにより、心臓形成に関与する起源領域とその細胞系譜間相互作用の新たな側面を明らかにし、本研究目標を高いレベルで達成することを最終目標としたい。
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[Journal Article] Endothelin regulates neural crest deployment and fate to form great vessels through Dlx5/Dlx6-independent mechanisms.2013
Author(s)
Kim KS, Arima Y, Kitazawa T, Nishiyama K, Asai R, Uchijima Y, Sato T, Levi G, Kitanaka S, Igarashi T, Kurihara Y, Kurihara H.
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Journal Title
Mech Dev.
Volume: 130
Pages: 553-566
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The hypoxia-inducible microRNA cluster miR-199a～214 targets myocardial PPARδ and impairs mitochondrial fatty acid oxidation.2013
Author(s)
el Azzouzi H, Leptidis S, Dirkx E, Hoeks J, van Bree B, Brand K, McClellan EA, Poels E, Sluimer JC, van den Hoogenhof MM, Armand AS, Yin X, Langley S, Bourajjaj M, Olieslagers S, Krishnan J, Vooijs M, Kurihara H, Stubbs A, Pinto YM, Krek W, Mayr M, da Costa Martins PA, Schrauwen P, De Windt LJ.
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Journal Title
Cell Metab.
Volume: 3
Pages: 341-354
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Resistin-like molecule β is abundantly expressed in foam cells and is involved in atherosclerosis development.2013
Author(s)
Kushiyama A, Sakoda H, Oue N, Okubo M, Nakatsu Y, Ono H, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kikuchi T, Fujishiro M, Nishiyama K, Aburatani H, Kushiyama S, Iizuka M, Taki N, Encinas J, Sentani K, Ogonuki N, Ogura A, Kawazu S, Yasui W, Higashi Y, Kurihara H, Katagiri H, Asano T.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 33
Pages: 1986-1993
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Hoxa2 in neural crest cells re-patterns craniofacial structures:crosstalk with endotheline-Dlx5/6 pathway2013
Author(s)
Taro Kitazawa, Kou Fujisawa, Yuichiro Arima, Yumiko Kawamura, Tsuyoshi Inoue, Youichiro Wada, Takahide Kohro, Hiroyuki Aburatani, Tatsuhiko Kodama, Ki-Sung Kim, Takahiro Sato, Yasunobu Uchijima, Nicolas Narboux-Néme, Maryline Minoux, Giovanni Levi, Filippo M. Rijli, Yukiko Kurihara and Hiroki Kurihara
Organizer
第46回日本発生生物学会
Place of Presentation
島根県松江市
Year and Date
2013-05-28 – 2013-05-31
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