ＦＳＴＬ３ーＡｃｔｉｖｉｎ系による肥満糖尿病の病態調節機構の解明と治療への応用

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24249053
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (00396714)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 糖尿病 / 肥満 / インスリン抵抗性 / インスリン分泌

Outline of Annual Research Achievements

前年度、FSTL3による抑制を受けるTGFβスパーファミリー蛋白としてActivin Bを同定したが、実際、Activin Bノックアウトマウスでは、FSTL3過剰発現による耐糖能の悪化が生じず、Activin Bが生体での糖代謝恒常性に寄与しており、肥満により発現が増加するFSTL3がその作用を阻害していることが考えられた。そこで、Activin Bの血糖降下作用のメカニズムについて検討を進めた。その結果、Activin Bの血糖降下作用には、①膵β細胞においてインスリン分泌を増強させること、②肝臓において糖新生を抑制すること、③末梢組織のインスリン感受性を亢進させること、④マクロファージの炎症性変化を抑制すること、等が関与していると考えられた。①の作用は、単離ラ氏島にActivin Bを投与することでも得られることから、短期的かつ直接的なインスリン分泌機構への作用が存在すると考えられた。β細胞量への影響についても今後検討が必要である。②の作用は、1型糖尿病モデルでも観察され、さらに肝培養細胞にActivin Bを投与することでも観察されるため、インスリンとは独立の肝細胞への直接作用であることが明らかとなった。また、③のインスリン感受性亢進の一部には、FGF21の関与が示唆された。また、②および③の作用については、異なるActivin受容体を介していることが示唆されている。④については、培養マクロファージへのActivin B投与によって、M1マクロファージマーカーの発現抑制とM2マクロファージマーカーの上昇が認められた。今後、①～④の分子メカニズムをさらに解明することで、副作用の少ない抗糖尿病治療薬の開発につなぐことができるものと期待される。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Insulin receptor substrate-2 (irs2) in endothelial cells plays a crucial role in insulin secretion (2015)
  • Author(s): Hashimoto, S. Kubota, N. Sato, H. Sasaki, M. Takamoto, I. Kubota, T. Nakaya, K. Noda, M. Ueki, K. Kadowaki, T.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 64 Pages: 876-886
  • DOI: 10.2337/db14-0432
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ethnic differences in insulin sensitivity, beta-cell function, and hepatic extraction between Japanese and Caucasians: a minimal model analysis (2014)
  • Author(s): Moller, J. B. Dalla Man, C. Overgaard, R. V. Ingwersen, S. H. Tornoe, C. W. Pedersen, M. Tanaka, H. Ohsugi, M. Ueki, K. Lynge, J. Vasconcelos, N. M. Pedersen, B. K. Kadowaki, T. Cobelli, C.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: 99 Pages: 4273-4280
  • DOI: 10.1210/jc.2014-1724
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deregulation of Pancreas-Specific Oxidoreductin ERO1beta in the Pathogenesis of Diabetes Mellitus (2014)
  • Author(s): Awazawa, M. Futami, T. Sakada, M. Kaneko, K. Ohsugi, M. Nakaya, K. Terai, A. Suzuki, R. Koike, M. Uchiyama, Y. Kadowaki, T. Ueki, K.
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 34 Pages: 1290-1299
  • DOI: 10.1128/MCB.01647-13
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Activin/FSTL3による糖代謝制御機構 (2015)
  • Author(s): 岡崎由希子、岩根亜弥、小林直樹、笹子敬洋、諏訪内浩紹、小林正稔、窪田直人、山内敏正、原 一雄、門脇 孝、植木浩二郎
  • Organizer: 第29回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2015-02-13 – 2015-02-14
  • Invited
• [Presentation] ヒト脂肪組織発現解析を用いた病態特異的アディポカインの検索 (2014)
  • Author(s): 岡﨑由希子、岩根亜弥、小林直樹、笹子敬洋、諏訪内浩紹、小林正稔、戸田郷太郎、添田光太郎、澤田知伸、坂田道教、原一雄、窪田直人、山内敏正、門脇孝、植木浩二郎
  • Organizer: 第29回 日本糖尿病合併症学会
  • Place of Presentation: 千代田区
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [Presentation] ヒト脂肪組織発現解析を用いた病態特異的アディポカインの検索 (2014)
  • Author(s): 岡﨑由希子、岩根亜弥、小林直樹、笹子敬洋、諏訪内浩紹、小林正稔、原一雄、窪田直人、山内敏正、門脇孝、植木浩二郎
  • Organizer: 第19回 日本肥満学会主催 アディポサイエンス・シンポジウム
  • Place of Presentation: 豊中市
  • Year and Date: 2014-08-23 – 2014-08-23
• [Presentation] 肥満と老化に抗して 生活習慣病に克つ (2014)
  • Author(s): 植木浩二郎
  • Organizer: 第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: 河口湖町
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-12
  • Invited
• [Presentation] ヒト脂肪組織発現解析を用いた病態特異的アディポカインの検索 (2014)
  • Author(s): 岡崎由希子、岩根亜弥、笹子敬洋、坂田道教、諏訪内浩紹、梅原敏弘、小林直樹、小林正稔、窪田直人、原 一雄、山内敏正、吉村浩太郎、光嶋勲、油谷浩幸、門脇 孝、植木浩二郎
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24