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2014 Fiscal Year Annual Research Report

TDP-43の発現量制御機構の解明とALSリスクの探索

Research Project

Project/Area Number 24300122
Research InstitutionJikei University School of Medicine

Principal Investigator

岡野 ジェイムス洋尚  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90338020)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
KeywordsRNA結合タンパク質 / ALS / TDP-43
Outline of Annual Research Achievements

本研究ではRNA代謝異常の概念に着目し、ALS早期発見バイオマーカー候補因子を抽出を行った。 ALSの原因遺伝子の一つであるTDP-43は、標的RNAのスプライシング調節などを行うRNA結合タンパク質であり、ALS患者の運動ニューロンにおいて異常局在を示すことが報告されている。我々が作製した変異型TDP-43 ノックインマウスは、生後7ヶ月頃より遅発性の運動機能障害を示すことから、症状の進行時期を反映したバイオマーカー検索が可能である。そこで、変異型TDP-43に起因するRNA代謝異常を運動機能障害発症前に末梢血中で捉えることがALSの新規バイオマーカーの発見に繋がると考えた。まず、4ヶ月(ALS様症状発症前)、7ヶ月(発症期)、22ヶ月齢(発症後)にて、total TDP-43、ヒト変異型TDP-43、マウス正常TDP-43の末梢白血球中のmRNA量について検討を行った結果、2系統の変異型マウスでは、変異型TDP-43の存在により正常アリル由来のTDP-43を補おうとする機構がオンセット前から働いていることがわかった。また、網羅的にバイオマーカー候補因子を抽出するため、7ヶ月齢の変異型TDP-43(A382T)ノックインマウスの末梢白血球由来RNAを用いてエクソンアレイを行った。野生型マウスと比較してmRNA量およびスプライスパターンに3倍以上変動のあったものを一次候補因子とした。抽出された候補因子のうち、Neuronal apoptosis inhibitory protein(NAIP)ののmRNA量解析を行ったところ、2系統の変異型マウス間で若年期から有意に異なる経過をたどることがわかった。TDP-43、NAIPを含めた複数の項目を総合評価すればRNA代謝異常検出できる可能性が示された。この評価法は、ALS患者のRNA代謝解析にも有用であると考えられる。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2015 2014

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (4 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Alternative role of HuD splicing variants in neuronal differentiation.2015

    • Author(s)
      Hayashi S, Yano M, Igarashi M, Okano HJ, Okano H.
    • Journal Title

      J Neurosci Res.

      Volume: 93 Pages: 399-409

    • DOI

      10.1002/jnr.23496.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Proposing a new RNA quadruplex structure: j-motif, with possible links to neural development.2014

    • Author(s)
      Nakamura S, Igarashi M, Kinoshita M, Okano HJ, Okano H.
    • Journal Title

      J Biochem.

      Volume: 155 Pages: 385-392.

    • DOI

      10.1093/jb/mvu013.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Cadherin-7 regulates the circuit connectivity of the cerebellar mossy fiber.2014

    • Author(s)
      Kuwako K, Nishimoto Y, Kawase S, Okano HJ, Okano H.
    • Journal Title

      Cell Rep.

      Volume: 9 Pages: 331-323

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2014.08.063.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Impaired axonal transport in Purkinje cells of HuC knockout mice2014

    • Author(s)
      岡野ジェイムス洋尚
    • Organizer
      米国神経科学会
    • Place of Presentation
      Walter E Washington Convention Center, Washington D. C. U.S.A.
    • Year and Date
      2014-11-15 – 2014-11-19
  • [Presentation] Multimodal and exclusive pathology between ALS and FTLD caused by TDP-43 mutations2014

    • Author(s)
      Hara-Miyauchi C, Date Y, Hasegawa M, Kobayashi R, Fujigasaki J, Kogo N, Sano C, Kobayashi Y, Suzuki N, Itohara S, Okano H, Okano HJ
    • Organizer
      米国神経科学会
    • Place of Presentation
      Walter E Washington Convention Center, Washington D. C. U.S.A.
    • Year and Date
      2014-11-15 – 2014-11-19
  • [Presentation] Development of biomarkers in peripheral blood cells of ALS model mice.2014

    • Author(s)
      Hasegawa M, Hara-Miyauchi C, Okano HJ
    • Organizer
      米国神経科学会
    • Place of Presentation
      Walter E Washington Convention Center, Washington D. C. U.S.A.
    • Year and Date
      2014-11-15 – 2014-11-19
  • [Presentation] 小脳プルキンエ細胞におけるHuC依存的軸索輸送機構2014

    • Author(s)
      岡野ジェイムス洋尚
    • Organizer
      第37回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜)
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [Book] 遺伝子医学 MOOK 26号「脳内環境―維持機構と破綻がもたらす疾患研究」2014

    • Author(s)
      岡野ジェイムス洋尚
    • Total Pages
      228
    • Publisher
      株式会社メディカルドゥ

URL: 

Published: 2016-06-01  

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