2015 Fiscal Year Annual Research Report
レビー小体病の前シナプスを焦点とする異常シヌクレインの分子病態解明
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24300131
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
若林 孝一 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50240768)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丹治 邦和 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10271800)
三木 康生 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30709142)
森 文秋 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60200383)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / レビー小体 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
レビー小体病（パーキンソン病、レビー小体型認知症）ではαシヌクレインの異常蓄積が神経細胞の胞体および神経突起に認められ、さらにタンパク質分解酵素に耐性を示す異常αシヌクレインが軸索末端に多量に蓄積している。これらの知見から異常αシヌクレインの蓄積が神経細胞の機能不全を誘発し、レビー小体病の病因の一つであると考えられている。
本年度は、オートファジーに着目し、異常αシヌクレインの蓄積を防止または軽減することでレビー小体病の症状を改善する方法について検討した。
実験動物として、正常マウスおよび家族性の点突然変異（A53T）を導入したαシヌクレイントランスジェニックマウスを用いた。さらに、ヒト培養細胞に加え、ヒト脳内におけるオートファジーを検討するために、レビー小体病剖検例の凍結脳組織を用いた。
天然二糖であるトレハロースまたはマルトースを給水投与したマウス脳を比較し、以下の結果を得た。①トレハロース短期投与（１週間）によって脳内オートファジーが効率的に活性化される、②複数のシャペロン分子（HSP90、SIGMAR1）の発現が亢進する、③αシヌクレイントランスジェニックマウスでは脳内αシヌクレインの全体量に変化はみられないが、 Triton X-100に不溶性のαシヌクレインが減少する。さらに、ヒト培養細胞およびレビー小体病剖検脳組織を用いて、以下の結果を得た。④細胞内の小胞体関連分解を活性化すると細胞内凝集物の形成が有意に抑制される、⑤レビー小体病の患者脳内ではオートファゴソーム形成を調節する分子群の異常が認められる。
今回、トレハロースは培養細胞およびマウス脳内において効率的にオートファジーを誘導することが明らかにされた。一方、異常凝集に対する効果は限定的であることが示された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Accumulation of phosphorylated α-synuclein in subpial and periventricular astrocytes in multiple system atrophy of long duration2016
Author(s)
Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
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Journal Title
Neuropathology
Volume: 36
Pages: 157-167
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Alteration of upstream autophagy-related proteins (ULK1, ULK2, Beclin1, VPS34, and AMBRA1) in Lewy body disease2016
Author(s)
Miki Y, Tanji K, Mori F, Utsumi J, Sasaki H, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
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Journal Title
Brain Pathol
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] p62 deficiency enhances α-synuclein pathology in mice2015
Author(s)
Tanji K, Odagiri S, Miki Y, Maruyama A, Nikaido Y, Mimura J, Mori F, Warabi E, Yanagawa T, Ueno S, Itoh K, Wakabayashi K
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Journal Title
Brain Pathol
Volume: 25
Pages: 552-564
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Isopentenyl diphosphate isomerase, a cholesterol synthesizing enzyme, is localized in Lewy bodies2015
Author(s)
Nakamura K, Mori F, Tanji K, Miki Y, Yamada M, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
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Journal Title
Neuropathology
Volume: 35
Pages: 432-440
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Localization of nuclear receptor subfamily 4, group A, member 3 (NR4A3) in Lewy body disease and multiple system atrophy2015
Author(s)
Kon T, Miki Y, Tanji K, Mori F, Tomiyama M, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
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Journal Title
Neuropathology
Volume: 35
Pages: 503-509
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Filamentous aggregations of phosphorylated α-synuclein in Schwann cells (Schwann cell cytoplasmic inclusions) in multiple system atrophy2015
Author(s)
Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
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Journal Title
Acta Neuropathol Comm
Volume: 2
Pages: 29
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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