2012 Fiscal Year Annual Research Report
新規ユビキチンリガーゼが関与するアルツハイマー病発症機構と根本治療薬の創製
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24300135
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
野村 靖幸 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (00034041)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20148315)
大熊 康修 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
北村 佳久 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (60195295)
友部 浩二 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (80460286)
金子 雅幸 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (10322827)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ユビキチンリガーゼ / アルツハイマー病 / ERAD / 小胞体ストレス / Dorfin / HRD1 / アミロイドβ / ノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
1.私たちはこれまで、ERADに関与する新規のユビキチンリガーゼの中から、RNF19BおよびRNF19Bと相同性が高いDorfin(RNF19A)が、Aβの産生機構に関与することを見出した。そこで、RNF19BとDorfinが、Aβの産生におけるいずれのステップに関与するか検討したところ、γ-セクレターゼによるAPPのC末端断片(CTF)の切断に関与することが明らかとなった。そこで今回、この機構について明らかにするため、Dorfin発現抑制に伴うCTFβの局在変化について解析した。その結果、Dorfinの発現抑制によって、CTFβの後期エンドソームとリソソームへの局在が増加した。このことから、DorfinはCTFβのリソソームへの輸送を調節することで、γ-セクレターゼへのCTFβの輸送とAβ産生量を制御している可能性が示唆された。また、DorfinノックアウトマウスにおけるAβ産生量について解析を行ったところ、ノックアウトマウスにおいてAβの蓄積量が減少したことから、神経細胞を用いた結果と一致することが明らかとなった。
2.私たちはこれまで、アルツハイマー病発症に関わるAβの前駆体タンパク質APPが、ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1の基質となることを明らかにした。さらに、アルツハイマー病患者の大脳皮質において、HRD1のタンパク質が不溶化により減少していることを見出している。今回私たちは、HRD1の減少とアルツハイマー病発症の関連性を明らかにするため、HRD1のノックアウトマウスにおいて、Aβの蓄積量が増加するか検討した。その結果、24ヶ月齢のHRD1ノックアウトマウスにおいてAβの蓄積量は、野生型のマウスと有意な差がないことが判明した。今後は、APPのトランスジェニックマウスとHRD1ノックアウトマウスを掛け合わせることで、Aβ産生への影響を検討する必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
DorfinによるCTFβの輸送調節機構について予定外の結果が出ており、計画を超える進展があった。
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| Strategy for Future Research Activity |
DorfinによるCTFaの輸送調節機構についてさらに詳細を検討する。
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[Journal Article] Activation of OASIS family, ER stress transducers, is dependent on its stabilization2012
Author(s)
Kondo S, Hino S, Saito A, Kanemoto S, Kawasaki N, Asada R, Izumi S, Iwamoto H, Oki M, Miyagi H, Kaneko M, Nomura Y, Urano F, Imaizumi K
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Journal Title
Cell Death & Differentiation
Volume: 19
Pages: 1939-1949
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] STT3B-Dependent Posttranslational N-Glycosylation as a Surveillance System for Secretory Protein2012
Author(s)
Sato T, Sako Y, Sho M, Momohara M, Suico MA, Shuto T, Nishitoh H, Okiyoneda T, Kokame K, Kaneko M, Taura M, MiyataM, Chosa K, Koga T, Morino-Koga S, Wada l, Kai H
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Journal Title
Molecular Cell
Volume: 47
Pages: 99-110
DOI
Peer Reviewed
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