2013 Fiscal Year Annual Research Report
脳画像解析と遺伝子多型解析の融合による注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の病態解明
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24300149
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
友田 明美 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授 (80244135)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水野 敬 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, 基礎科学特別研究員 (60464616)
小坂 浩隆 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 特命准教授 (70401966)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 発達・教育 / 学習意欲 / ADHD / 脳画像解析 / ｆMRI / 遺伝子多型解析 / 視床 / 報酬系 |
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| Research Abstract |
ADHDは、年齢あるいは発達に不釣り合いな不注意、衝動性、多動性等を特徴とする発達障害の一つで、社会的な活動や学校生活への適応が困難をきたす。特に学童では3～5％と非常に高い疾病率であり、教育や医療面での専門的な支援が課題となっている。病態として、報酬の遅延を嫌う・報酬への感受性低下といった報酬系ならびにドーパミン神経系の障害が認められ、0.80という高い遺伝率も報告されており、遺伝的な要因が強く関わっている。一方、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）遺伝子は、前頭葉における、ドーパミンを始めとした様々なカテコールアミンの代謝に重要な役割を持ち、多型の違いで代謝に数倍近くの違いが見られることが分かっている。
そこで、ADHDの診断を受けた男児50名(ADHD群)、健常男児32名(健常群)を対象に、口腔内粘膜より細胞を採取し、COMT Val 158 Metの多型比較を行った(Yatsuga et al., Brain Dev 2013)。また、未治療時と比較した３ヶ月後の症状改善度・副作用の有無を確認し、COMT多型との関連性を確認した。また、メチルフェニデート(OROS-MPH)の効果・副作用の程度がCOMT多型で差が見られるかを確認し、臨床への還元を試みた。全例にWechsler Intelligence Scale for Children-IIIを行い、年齢・OROS-MPH投与量と併せて共分散解析を行った。
結果としては、不注意型・多動衝動性型のいずれにおいても、COMTとの関連性を有意に結びつけるものは得られなかった。また、OROS-MPHの効果の程度や副作用の有無に関してもCOMT多型と関連する結果は得られなかった。しかし、カイ二乗検定において、ADHD群では有意にCOMT Val/Valが認められた (P < 0.01)。今後は、抗ADHD薬の効果とCOMT多型の特徴を明らかにするには更なる症例の集積が重要と考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度のfMRIを用いたADHD児童の脳機能診断に加えて、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）遺伝子多型診断を組み合わせることで、ADHDの病態解明、治療法の開発に貢献する可能性を、当該年度の成果で確認できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
機能的MRI（fMRI）を用いて金銭報酬が得られる認知課題施行時の神経賦活計測によりADHD児で検索し、他の疾患（反応性愛着障害）と比較検討する。さらに、ADHD児の大脳灰白質の形態画像解析を取りまとめる。
これら脳機能・形態に関する非侵襲的脳イメージングを活用しADHDの神経基盤を解明する。
1) ADHD児と健常児群や他の疾患に伴う多動症状を呈する群の神経ネットワークとの違いを解明する。
2) ADHDの分子遺伝学的バイオマーカー（ドーパミン関連遺伝子・オキシトシン関連遺伝子多型）やイメージングバイオマーカーを特定する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
最終年度において、今後の推進方策を遂行する必要があるため。
1. 脳形態(VBM)・機能（fMRI）計測法を用いたMPH投薬による報酬系機能改善効果の検証
前年度に得られた研究成果から、ADHD患者における報酬系機能低下の神経基盤評価として有用な試験系を選定し、その治療効果を検証する。2．ADHD患者の遺伝子多型解析 平成25年度に引き続き遺伝子多型解析を継続し、診断や臨床効果を予測するシステムを開発する。3．ADHDのイメージングバイオマーカー新規開発 最終年度の目標は、具体的バイオマーカーの開発である。平成25年度で得られた各MR画像データ（脳灰白質の体積VBMや賦活fMRIなど）を多方面から確認することで、ADHDの病態解明に近づけ、ADHDの診断補助としてのイメージングバイオマーカーを確立する。4．最終的に得られた成果を日本児童青年期精神医学会議（浜松）、米国児童精神医学会議（サンディエゴ）にて参加発表し、意見交換を行う。
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[Journal Article] Family based association study of ZNF533, DOCK4 and IMMP2L gene polymorphisms linked to Autism in a Han population in northeastern China.2014
Author(s)
Liang S, Wang X, Zoua M, Wanga H, Zhoua X, Suna C, Xia W, Wu L*, Fujisawa TX, Tomoda A.
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Journal Title
J Zhejiang Univ Sci B
Volume: 15(3)
Pages: 264-71
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effectiveness and tolerability of switching to aripiprazole from risperidone in subjects with Pervasive Developmental Disorders: A prospective open-label study.2013
Author(s)
Ishitobi M, Kosaka H, Takahashi T, Yatsuga C, Asano M, Tanaka Y, Ueno K, Okazaki R, Omori M, Hiratani M, Tomoda A, Wada Y.
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Journal Title
Clinical Neuropharmacology
Volume: 36
Pages: 151-156
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Assessment of gait asymmetry in children with and without ADHD: Approach using quantitative analysis.
Author(s)
Naruse H, Yatsuga C, Fujisawa TX, Kumazaki H, Mizushima S, Takiguchi S, Aoi T, Kojima M, Koizumi M, Shimada S, Tomoda A.
Organizer
International Workshop on Molecular Functional Imaging for Brain and Gynecologic Oncology (Fukui2014: The Fifth International Workshop on Biomedical Imaging)（ポスター発表）
Place of Presentation
Fukui、Yours Hotel Fukui
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[Presentation] Gait differences in children with and without ADHD, A quantitative analysis.
Author(s)
Naruse H, Yatsuga C, Fujisawa TX, Takiguchi S, Mizushima S, Aoi T, Kojima M, Koizumi M, Shimada S, Baba H, Nakai A, Tomoda A.
Organizer
2nd Asian Congress on ADHD（ポスター発表）
Place of Presentation
Tokyo、東京医科大学病院
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[Presentation] Effects of methylphenidate on neuropsychological performance in children with ADHD using the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB).
Author(s)
Arai S, Inohara K, Fujioka T, Ishitobi M, Asano M, Kawamura K, Jung M, Wada Y, Tomoda A, Hiratani M, Matsuura N, Kosaka H.
Organizer
2nd Asian Congress on ADHD（ポスター発表）
Place of Presentation
Tokyo、東京医科大学病院
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