2014 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性微小環境の誘導機序および腫瘍免疫制御機序の研究
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24300325
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
大島 正伸 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (40324610)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 胃がん / 炎症 / 腫瘍免疫 / TGF-beta / マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
消化器がんの間質組織には慢性炎症による微小環境が形成され、それが発がん促進に作用すると考えられている。また、炎症性微小環境では発がん抑制に作用する「腫瘍免疫」が抑制される可能性も指摘されている。本課題研究は、COX-2/PGE2経路により誘導される炎症反応に依存的に胃がんを発生するマウスモデルであるGanマウスを用いて、炎症性微小環境形成における免疫反応の関与、および腫瘍免疫の制御による発がん機構について明らかにすることを目的として実施した。Ganマウス腫瘍組織ではTGF-beta発現が上昇しており、FoxP3陽性の制御性T細胞（Treg）の浸潤が認められたことから、腫瘍免疫が抑制されている可能性が考えられた。そこで、タモキシフェン（Tmx）投与によりTGF-betaII型受容体遺伝子を欠損できるGanマウスを作製してTmx投与実験を実施したが、多くの個体が投与後数週間で死亡したため胃がん症状の変化について解析が出来なかった。同様のマウスに野生型マウスから骨髄移植すると生存したことから、骨髄由来細胞でTGF-betaシグナルを遮断することが死因と考えられた。そこで、Tregを枯渇させる目的で、新生仔Ganマウスの胸腺摘出実験を実施した。その結果、胃がん症状が強くなる傾向が認められたが、同時に自己免疫性胃炎の誘発が認められた。さらに自己免疫性胃炎と胃発がんとの関係を明らかにするため、GanマウスとPD-1遺伝子欠損マウスとの交配実験を行ってPD1-/- Ganマウスを作製した結果、自己免疫性胃炎が高頻度に発生し、それに対応して胃がん発生が有意に促進された。以上の研究成果により、TGF-betaによる腫瘍免疫制御を明らかにすることは出来なかったが、自己免疫性胃炎がCOX-2/PGE2依存的な胃炎と同様に胃がん発生促進に作用する微小環境を形成することが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Suppressing TGF-β signaling in regenerating epithelia in an inflammatory microenvironment is sufficient to cause invasive intestinal cancer.2015
Author(s)
Oshima H, Nakayama M, Han TS, Naoi K, Ju X, Maeda Y, Robine S, Tsuchiya K, Sato T, Taketo MM, Oshima M.
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 75
Pages: 754-765
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] TNF-α/TNFR1 signaling promotes gastric tumorigenesis through induction of Noxo1 and Gna14 in tumor cells.2014
Author(s)
Oshima H, Ishikawa T, Yoshida GJ, Naoi K, Maeda Y, Naka K, Ju X, Yamada Y, Minamoto T, Mukaida N, Saya H, Oshima M.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 33
Pages: 3820-3829
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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