2012 Fiscal Year Annual Research Report
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24300328
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中西 啓 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特任准教授 (50321790)
竹中 克也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (20378706)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 乳がん / がん抑制遺伝子 / BRCA1/BRCA2 / 合成致死 / 抗がん剤 |
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| Research Abstract |
乳がん発生の分子機構に関わるBRCA1、BRCA2の「ゲノムの安定性維持機能」は、これまでDNA損傷修復機能に焦点があてられてきた。しかし、BRCA1/2は中心体ダイナミクスの制御、染色体分配の制御、細胞質分裂の制御など各フェーズ、種々の場所で機能する。それらの情報から細胞周期全体に及ぶBRCAの「ゲノムの安定性維持機能」の系統的なネットワーク構築を目指した。加えて、これらの情報を駆使し、合成致死(synthetic lethality)理論に基づくスクリーニングを行った。その結果、BRCA変異陽性(不活性型)乳がんに対する新規分子標的の検出、BRCA活性型乳癌に対するPARP阻害剤併用療法の改善や新規分子標的の検出が期待できる。
合成致死性は細胞死を誘導する2つの遺伝子における変異の組み合わせ(または機能欠損)と定義され、臨床的にはBRCAIまたはBRCA2の変異陽性(機能不全型)乳がんにおけるPARP阻害剤の使用において合成致死性の抗腫瘍効果が報告された。本研究では、相互作用分子候補のsiRNAノックダウン下で相同組換え効率を定量化し機能的相互作用分子の選別を進め、また、中心体制御機構、cytokinesisにおいてBRCAと協同で機能する分子の探索・同定を行った。合成致死性スクリーニングは、まず、BRCA1/2と4種の抗がん剤(アドリアマイシン、シスプラチン、パクリタキセル、5-FU)との合成致死作用を解析した結果、パクリタキセルにおいてBRCA2ノックダウン細胞の細胞死誘導の有意な亢進を認めた。これは、パクリタキセル/BRCA2が、中心体ダイナミクス制御に対し合成致死機能を発揮した結果であり、これはBRCA2機能不全乳がん患者におけるパクリタキセル投与の科学的根拠を提供するものと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
24年度は1.「ゲノムの安定性維持」ネットワークの解明、2.BRCAを中心とするネットワークの合成致死性スクリーニングを計画し、それぞれ研究実績の概要に記載したように研究を実施し成果を得た。これにより達成度は「(2)おおむね順調に進展している」と判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画項目「1.「ゲノムの安定性維持」ネットワークの解明」で得られた情報を基盤に、「2.BRCAを中心とするネットワークの合成致死性スクリーニング」を進めていく基本方針に変わりはなくこの2つを両輪として乳がんの新規治療に繋がる分子、治療法のシーズ探索を加速させる。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
次年度はネットワークの解明のための生化学的実験、及び合成致死性を探索するためのハイスループットのスクリーニング系の立ち上げとスクリーニングの実施を予定しており、そこに重点的に研究費を使用する計画である。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Transforming mutat ions of RAC guanosine triphosphatases in human cancers.2013
Author(s)
Kawazu M, Ueno T, Kontani K, Ogita Y, Ando M, Fukumura K, Yamato A, Soda M, Takeuchi K, Miki Y, Yamaguchi H, Yasuda T, Naoe T, Yamashita Y, Katada T, Choi YL, Mano H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 110
Pages: 3029-34
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A genome-wide associat ion study ident i f ies a genetic variant in the SIAH2 locus associated with hormonal receptor-posi tive breast cancer in Japanese.2012
Author(s)
Elgazzar S, Zembutsu H, Takahashi A, Kubo M, Aki F, Hirata K, Takatsuka Y, Okazaki M, Ohsumi S, Yamakawa T, Sasa M, Katagiri T, Miki Y, Nakamura Y.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 57
Pages: 766-71
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Whole-exome seauencing of human pancreatic cancers and characterization of genomic instability caused by MLHl haploinsufficiency and complete deficiency.2012
Author(s)
Wang L, Tsutsumi S, Kawaguchi T, Nagasaki K, Tatsuno K, Yamamoto S, Sang F, Sonoda K, Sugawara M, Saiura A, Hirono S, Yamaue H, Miki Y, Isomura M, Totoki Y, Nagae G, Isagawa T, Ueda H, Murayam a-Hosokawa S, Shibata T, Sakamoto H, Kanai Y, Kan da A, Noda T, Aburatani H
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Journal Title
Genome Res.
Volume: 22
Pages: 208-19
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mutations in UVSSA cause UV-sensitive syndrome and impair RNA polymerase Ilo processing in transcript ion-coupled nucleot ide-excision repair.2012
Author(s)
Nakazawa Y, Sasaki K, Mitsutake N, Matsuse M, Shimada M, Nardo T, Takahashi Y, Ohyama K, I to K, Mishima H, Nomura M, Kinoshita A, Ono S, Takenaka K, Masuyama R, Kudo T, Slor H, Utani A, Tateishi S, Yamashita S, Stefanini M, Lehmann AR, Yoshiura K, Ogi T.
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Journal Title
Nature Genetics
Volume: 44
Pages: 586-592
DOI
Peer Reviewed
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