2014 Fiscal Year Annual Research Report
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24300328
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹中 克也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (20378706)
中西 啓 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50321790)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 乳がん / BRCA1/2遺伝子 / 合成致死 / 化合物ライブラリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PARP1阻害剤とは異なる合成致死効果を示す低分子化合物を見出すため、東京医科歯科大学医療機能分子開発室所有の化合物ライブラリーを用いて、細胞増殖抑制スクリーニングを行った。第1に、BRCA2欠失細胞（Capan-1細胞）に対して低分子既知化合物1579個の増殖抑制効果を測定した結果、53化合物（3.3%）がヒットした。これらはいずれも抗がん剤で、DNA複製阻害剤、代謝拮抗剤、微小管機能阻害剤に分類された。各グループの代表的な抗がん剤Doxorubicin (DNA複製阻害剤)、Paclitaxel (微小管阻害剤)、Fluorouracil (代謝拮抗剤)に対して、２次スクリーニングを行い、BRCA2とPaclitaxelで合成致死性が確認された。そこで、他の微小管阻害剤Vincristine、Mebendazol、Albendazole、Epothilone A、Docetaxelでも検討した結果、微小管脱重合阻害剤のEpothilone AとDocetaxelはPaclitaxelと同様に細胞増殖抑制を示したが、微小管重合阻害剤のVincristine、Mebendazol、Albendazoleは細胞増殖抑制を示さなかった。このことから、BRCA2と微小管脱重合阻害剤が合成致死性を示すことが示唆された。このPaclitaxelの合成致死誘導は、BRCA2ノックダウン細胞の3次元 (3D) 培養を用いた系でも確認された。そこで、このメカニズムを明らかにするため、微小管重合アッセイを行った結果、BRCA2ノックダウン細胞にPaclitaxelを添加すると、Paclitaxel単剤に比べて重合微小管の割合は有意に増加した。これは、BRCA2欠失とPaclitaxelとの併用は、微小管重合の動的不安定性を重合過安定性に向かわせていることを示唆するものである。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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