2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ２重阻害作用を有する新規がん分子標的薬の探索と最適化
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24300339
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
石岡 千加史 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (60241577)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 正 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (50382669)
西條 憲 東北大学, 大学病院, 助教 (70636729)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | PI3K / HDAC / 分子標的治療薬 / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
酵母PI3K機能スクリーニング系による化合物ライブラリーからのPI3K阻害剤の探索研究から偶然発見したHDAC阻害剤のロミデプシン（FK228）とその類縁体について、これらがPI3K/HDAC２重阻害剤であることを発見した。そこで平成26年度はPI3K/HDAC２重阻害剤の創薬を目指し、
１．平成25年度に引き続いて、既合成または新規合成のFK228類縁体について、PI3K/HDAC２重阻害剤作用による殺細胞効果のメカニズムが有効であるがん細胞側の特徴を明らかにする研究に取り組んだ。 その結果、前立腺癌、大腸癌、肉腫に効果があること、とりわけ市販の分子標的薬が不応のKRAS変異を有する大腸癌細胞にも効果を明らかにした。
２．平成25年度に引き続いて、耐性因子を探索する研究として、耐性細胞株の樹立やPI3K/AKT経路の遺伝子変異探索に取り組んだ。FK228類縁体の耐性機序を明らかにするために、より耐性度の高い耐性株の作成に取り組んだ。また、耐性機構に関与する可能性があるp110αをコードする遺伝子PIC3CAをはじめ、PI3K/AKT経路の変異解析を行った。
３．平成25年度に合成したPI3K阻害活性の高い新規化合物FK-A11について、in vivoの抗腫瘍効果をマウスモデル（前立腺癌細胞と大腸癌細胞を移植）で抗腫瘍効果を確認した。
４．新規化合物FK-A11はPan-PI3K阻害薬であること、ATP競合的阻害薬であることを明らかにし、英文論文に発表した (Saijo K, et al. Cancer Science 2015)。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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