2013 Fiscal Year Annual Research Report
ＥＧＦＲ阻害剤耐性に関わる新規分子機構の解明と治療法開発
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24300344
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 副所長 (20280951)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 癌 / 分子標的治療 / 併用療法 / EGFR-TKI / c-Met |
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| Research Abstract |
平成２５年度は、Aki1を標的としたEGFR-TKI耐性克服法の検討とc-Metを標的にしたEGFR-TKI耐性克服法の検討を主に行なった。
１、 Aki1を標的にしたEGFR-TKI耐性克服法の開発
これまでは、細胞バンクから入手したEGFR-TKI耐性細胞株を用いて検討してきたが、臨床との整合性を確認するために、平成２５年度では、患者由来組織から樹立した肺がん細胞株での検討を行なった。研究代表者が所属するがん研究会の臨床研究倫理審査委員会における承認の元、様々な培養条件での事前検討を行なうことで、EGFR-TKI耐性症例４例とEGFR-TKI投与前の症例３例から細胞株を樹立することに成功した。さらに、樹立されたEGFR-TKI耐性症例由来臨床細胞株は、細胞株にしたあとでもGefitinibやElrotinibなどのEGFR-TKIに耐性を示すが、EGFR-TKI耐性症例に対しても抗腫瘍効果を示す不可逆的EGFR-TKIのBIBW2992に対しては感受性となっていることを確認した。これら臨床細胞株を用いることにより、Aki1発現とEGFR-TKI耐性との相関が明確になるものと期待される。
２、 c-Metを標的にしたEGFR-TKI耐性克服法開発
c-Met阻害剤として知られるTivantinibのEGFR-TKI耐性細胞に対する増殖阻害効果・細胞周期への影響を検討した結果、Tivantinibは他のc-Met阻害剤とは増殖阻害効果・細胞周期への影響が異なることが判明した。詳細に解析した結果、Tivantinibはc-Met非発現細胞にも増殖抑制効果を示すとともに、M期での細胞周期停止を引き起こすことが確認された。Tivantinibの抗腫瘍効果プロファイルから、標的分子がチューブリンであることを同定し、Tivantinibがチューブリン重合阻害薬であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成２５年度は、
Aki1とc-Metを標的にしたEGFR-TKI耐性克服法開発を中心テーマに研究を進めた。平成２５年度では、臨床との整合性を確認するため、患者組織から樹立した肺がん細胞株を用いてAki1のEGFR-TKI耐性への関与を検討することを計画した。しかし、その肺がん細胞株の樹立は困難を極め、様々な培養条件を検討することでやっとEGFR-TKI耐性症例から高頻度に臨床細胞株を樹立する手法が確立できた。樹立したEGFR-TKI耐性臨床細胞株では、GefitinibやElrotinibなどのEGFR-TKIに対して耐性を示しているため、より臨床に近い腫瘍でAki1のEGFR-TKI耐性への関与を証明できる可能性がでてきたため。
c-Met阻害剤として知られるTivantinibなどの薬剤を用い、EGFR-TKI耐性細胞に対する増殖阻害効果・細胞周期への影響を検討した。その結果、Tivantinibは他のc-Met阻害剤とは増殖阻害効果・細胞周期への影響が異なることが判明した。Tivantinibの抗腫瘍効果プロファイルがチューブリン重合阻害剤であるビンカアルカロイド類と同様なプロファイルを持つことを見出し、実際にTivantinibがチューブリン重合を阻害することを確認した。本結果は、現在臨床試験が進められているTivantinibの抗腫瘍効果がチューブリン阻害によってもたらされていることを意味しており、非常に大きなインパクトを持つ成果が得られたものと考えている。しかし、Tivantinibはc-Met特異的阻害剤では無いことから、EGFR-TKI耐性化におけるc-Metの関与を証明するという本研究課題の目的達成のためには他のc-Met特異的阻害剤を用いた再検討が必要と考えられる。
以上の結果より、全体的にはおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題では、Aki1ならびにc-Metを標的としたEGFR-TKI耐性克服法の検討を行ってきた。
EGFR-TKI耐性化におけるAki1の関与に関しては順調に研究が進行していたため、当初の予定になかった臨床検体を用いた検討、特にEGFR-TKI耐性症例から樹立した臨床細胞株を用いたAki1の関与の証明を計画した。ただし、この臨床細胞株の樹立はその樹立手法の確立に時間を要したため、解析に必要な細胞株数を用意できなかった。そのため、平成２６年度も継続して行なう予定である。５～１０細胞株の樹立が確認された時点で、Aki1発現の検討や機能解析を行なう予定である。
一方、c-Metに関しては、c-Met阻害剤として当初に使用していたTivantinibが、実はチューブリンを阻害する薬剤であることを見出した。Tivantinibのチューブリン阻害効果の発見自体は非常にインパクトのある成果ではあるが、EGFR-TKI耐性化におけるc-Metの関与を証明するという本研究課題の目的達成のためには、Tivantinibをc-Met阻害剤として用いて行なった複数の実験を別のc-Met特異的阻害剤で再実験をしなくてはならない事態が生じている。平成２６年度のなるべく早い時期に再検討を行なう予定である。
近年、ALKチロシンキナーゼに対する阻害剤であるCrizotinibが認可され、多くのALK融合遺伝子陽性肺がん患者に投与が行なわれている。このALK阻害剤（ALK-TKI）もEGFR-TKI同様に獲得耐性が多数の患者さんで生じることが報告されている。そこで、本研究課題では、ALK-TKIへの獲得耐性に関わる分子機構も解析し、第二世代ALK-TKIによる獲得耐性克服の作用機構並びに新規併用療法の検討も平成２６年度で行なう。
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[Journal Article] The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer.2014
Author(s)
Friboulet L, Li N, Katayama R, Lee CC, Gainor JF, Crystal AS, Michellys PY, Awad MM, Yanagitani N, Kim S, Pferdekamper AC, Li J, Kasibhatla S, Sun F, Sun X, Hua S, McNamara P, Mahmood S, Lockerman EL, Fujita N, Nishio M, Harris JL, Shaw AT, Engelman JA
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Journal Title
Cancer Discov.
Volume: 4
Pages: 662-673
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The mERG1a channel modulates skeletal muscle MuRF1, but not MAFbx, expression.2014
Author(s)
Pond AL, Nedele C, Wang WH, Wang X, Walther C, Jaeger C, Bradley KS, Du H, Fujita N, Hockerman GH, Hannon KM.
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Journal Title
Muscle Nerve
Volume: 49
Pages: 378-388
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR-activating and gatekeeper mutations.2013
Author(s)
Yamada T, Takeuchi S, Fujita N, Nakamura A, Wang W, Li Q, Oda M, Mitsudomi T, Yatabe Y, Sekido Y, Yoshida J, Higashiyama M, Noguchi M, Uehara H, Nishioka Y, Sone S, Yano S.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 32
Pages: 4427-4435
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Patterns of relapse and prognosis after Crizotinib therapy failure in ALK+ Non-small cell lung cancer.2013
Author(s)
Noriko Yanagitani, Hironari Nishizawa, Ryohei Katayama, Hiroshi Kobayashi, Hiroshi Gyoutoku, Takeshi Uenami, Yuichi Tambo, Keita Kudo, Fumiyoshi Ohyanagi, Atsushi Horiike, Hironori Ninomiya, Noriko Motoi, Kengo Takeuchi, Yuichi Ishikawa, Naoya Fujita, Takeshi Horai, Makoto Nishio.
Organizer
15th World Conference on Lung Cancer
Place of Presentation
Sydney, Australia
Year and Date
20131027-20131030
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