2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＥＧＦＲ阻害剤耐性に関わる新規分子機構の解明と治療法開発
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24300344
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 癌 / 分子標的治療 / 併用療法 / EGFR-TKI / MET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、第三相臨床試験が行われているc-Met阻害剤Tivantinibの抗腫瘍効果に関わる標的分子の解析と、ALK阻害薬への耐性化に関わる分子機構を、臨床検体も含めて解析した。具体的には、
（１）Tivantinibの抗腫瘍効果はチューブリン阻害によりもたらされている可能性が示唆されていた。そこで、チューブリン阻害剤のコルヒチンとビンクリスチンなどのビンカアルカロイド系抗がん剤を用いた競合実験により、結合部位探索を行なった。その結果、Tivantinibはコルヒチン結合部位に結合することを見出した。また、薬剤排出トランスポーターは多くの抗がん剤の耐性化に関わるが、Tivantinibは他のチューブリン阻害剤とは異なり、薬剤排出トランスポーターの基質にはならずに排出されないことが確認された。よって、薬剤トランスポーターが高発現した耐性細胞に対しても、Tivantinibは高い抗腫瘍効果を発揮する可能性が示唆された。
（２）ALK阻害薬としては、クリゾチニブが第一選択薬として用いられ、第二選択薬としてアレクチニブやリチニブが用いられている。クリゾチニブ投与後に見られる耐性には、標的分子の二次変異とともにバイパス経路の活性化による耐性化が報告されていた。そこで、現在の第二選択薬であるアレクチニブとセリチニブへの耐性に関わる分子機構を、実験室レベルで解析するとともに、耐性患者さん由来の検体を用いて検討を行なった。その結果、アレクチニブへの特異的な耐性を示すI1171T変異とV1180L変異を、セリチニブへの特異的な耐性を示すF1174C/V変異を、両薬剤ともに耐性となるG1202R変異を見出すことに成功した。さらに、標的分子に変異が認められない検体の全エクソームシーケンスやRTKアレイ解析により、バイパス経路の活性化による耐性化の可能性を新たに見出すことに成功した。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Two novel ALK mutations mediate acquired resistance to the next-generation ALK inhibitor alectinib.2014
Author(s)
Ryohei Katayama, Luc Friboulet, Sumie Koike, Elizabeth L. Lockerman, Tahsin M. Khan, Justin F. Gainor, A. John Iafrate, Kengo Takeuchi, Makoto Taiji, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Jeffrey A. Engelman, Alice T. Shaw
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Journal Title
Clin. Cancer Res.
Volume: 20
Pages: 5686-5696
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Expression of Akt kinase-interacting protein 1, a scaffold protein of the PI3K/PDK1/Akt pathway, in pancreatic cancer.2014
Author(s)
Koushiro Ohtsubo, Tadaaki Yamada*, Lu Zhao, Tie-Feng Jin, Shinji Takeuchi, Hisatsugu Mouri, Kaname Yamashita, Kazuo Yasumoto, Naoya Fujita, Hirohisa Kitagawa, Tetsuo Ohta, Hiroko Ikeda, and Seiji Yano
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Journal Title
Pancreas
Volume: 43
Pages: 1093-1100
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer.2014
Author(s)
Friboulet L, Li N, Katayama R, Lee CC, Gainor JF, Crystal AS, Michellys PY, Awad MM, Yanagitani N, Kim S, Pferdekamper AC, Li J, Kasibhatla S, Sun F, Sun X, Hua S, McNamara P, Mahmood S, Lockerman EL, Fujita N, Nishio M, Harris JL, Shaw AT, Engelman JA
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Journal Title
Cancer Discov.
Volume: 4
Pages: 662-673
DOI
Peer Reviewed
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