2013 Fiscal Year Annual Research Report
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24300345
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
土原 一哉 独立行政法人国立がん研究センター, 早期・探索臨床研究センター, 分野長 (00415514)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 肺線癌 / 網羅的ゲノム解析 / キナーゼ阻害剤 / 分子標的治療 |
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| Research Abstract |
肺腺癌の治療成績向上には新規標的分子の同定とそれに対する特異的阻害剤の開発が必須である。蛋白質リン酸化酵素(キナーゼ)の多くは細胞の増殖・生存を制御し、特異的な阻害剤の開発も進んでいることから、分子標的として有望である。国立がん研究センター東病院の肺腺癌組織97例の全エクソン解析を行ったところ、既知のドライバー遺伝子であるEGFRに加え、すべての症例において何らかのキナーゼ遺伝子に既知および新規の変異が検出されることが明らかになった。これらキナーゼの中に新たな治療標的が含まれていることを期待し、変異によってがん細胞の増殖、生存、浸潤等が促進するものを同定し、さらに変異キナーゼに対する特異的阻害剤により、これらの生物学的特性が変化するかを検討し、新たな治療法開発、臨床応用への展開をめざしている。臨床検体97例および肺腺癌から樹立された23細胞株の全エクソン解析及び融合遺伝子解析から、LC-2/ad株ではCCDC6-RET融合遺伝子が発現しRETのキナーゼ活性を阻害するバンデタニブが抗腫瘍効果を発揮することを示した。さらに詳細なバンデタニブの薬理作用を明らかにするためにRET下流分子の活性変化をリン酸化タンパク質のスクリーニングにより検討した。またバンデタニブに長期曝露することで薬剤耐性細胞を作製し、その分子生物学的機序について検討を開始した。これまで肺腺癌において治療標的とされていなかった受容体型チロシンキナーゼの一つが約10%の症例で体細胞変異を生じていることを見出し、一部の症例でタンパク質レベルでの発現上昇も認めた。変異型受容体遺伝子をクローニングし非がん細胞へ過剰発現を行い、細胞内シグナル伝達、細胞増殖への寄与を検討した。今後このキナーゼ遺伝子に変異をもつ細胞株の探索と、それに対する特異的阻害剤による抗腫瘍効果についても検討を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
先行して同定したRET融合遺伝子陽性細胞株についてキナーゼ阻害剤による抗腫瘍効果、耐性獲得の分子機構の解析が進み、これらの結果を現在国立がん研究センター東病院で進行中の臨床試験に反映させている。新たな治療標的候補遺伝子について非臨床実験系の構築が進んだ。
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| Strategy for Future Research Activity |
RET阻害薬の分子生物学的作用機序、耐性獲得機序を解析し、進行中の臨床試験と連動して治療法開発を進める。新規変異キナーゼについて特異的阻害剤による治療効果の可能性を検討する。臨床検体の網羅的解析については各国から報告が集積しており変異頻度の検証を目的とした追加300症例の解析の蓋然性は低下している。より治療開発に有用な細胞株の多層オミックス解析を重点的に行うことで本研究の目的がより達成できると考えられる。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
変異頻度の検証を目的とした追加300症例の解析の必要性が低下したため、研究計画を既存および新規細胞株の解析を重点的に行うこととし、その準備のため解析が第3年度に繰り越しとなったため。
既存細胞株の網羅的ゲノム解析を行う。
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Research Products
(8 results)
