アロディニアの発生機構解明に向けたカイノイド型分子プローブの創製

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24310154
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 古田 享史 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40173538)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: アクロメリン酸 / 受容体 / アロディニア / 分子プローブ / グルタミン酸受容体 / カイノイド

Research Abstract

本研究では,神経障害性疼痛の症状の一つであるアロディニアの発生・維持機構を解明することを目的に機能性分子プローブの創製研究を行っている.本年度は,アクロメリン酸の構造を基に創製したPSPAおよびPOPAの構造修飾体と,カイニン酸を基にした新規カイノイド分子の設計・合成を検討した.まず,PSPA-4のピロリジン環4位のアリールチオ基について,ベンゼン環上オルト位へ置換基を導入し,回転障害によるコンフォメーション固定化を狙った誘導体を合成したが,アロディニア抑制,誘発作用ともに活性が減弱した.一方,イオウ原子を酸化してスルホンとした化合物を合成して活性を評価したところ,アクロメリン酸誘発アロディニアを強く抑制すること,また,高用量でもアロディニア誘発活性が現れないこと,既存のグルタミン酸受容体への結合性が低いことなどがわかった.しかし,神経障害性疼痛モデルの一つであるマウスChungモデルに対しては鎮痛効果を示さず,抗アロディニア効果を示すPSPA-4とは異なる結果が得られた.さらに,ピロリジン環2位及び3位を修飾した化合物を合成し,アロディニア活性を評価した.その結果,3位カルボキシ基を修飾したPOPA誘導体および2位カルボキシ基を修飾したPSPA誘導体がアクロメリン酸以上の強いアロディニア誘発活性を示すこと,2位カルボキシ基を修飾したPOPA誘導体が低用量でアクロメリン酸誘発アロディニアを強力に抑制することなどが明らかとなった,しかし,用量の違いにより複数の標的に作用している可能性が考えられた.次に,カイニン酸型化合物について,ピロリジン環4位にアルキル,アルケニル,アルキニルエーテル基を導入した化合物の合成に成功した.また,3位にアルケニル基を導入する反応を検討し,収率は未だ十分とは言えないが,立体選択的に導入が可能であることを確認した.

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

カイノイドのピロリジン環置換基4位の構造修飾体については,ほぼ計画通り合成することができた.さらに,新たな構造修飾体としてピロリジン環2位,3位の修飾についても検討を行った.また,マウスの組織切片と[3H]カイニン酸を用いた結合実験により,カイニン酸受容体との結合性が低い化合物を見いだすことができた.化合物の高用量での結合性に改善すべき課題があるが,本年度の目標はほぼ達成することができた.

Strategy for Future Research Activity

今後も計画に従って研究を実施する予定であるが,放射性プローブに関しては蛍光プローブなどで代替できるか検討する.また,24年度に得られた知見を基に,新たなアプローチとして電気生理学的な実験により受容体探索を行う計画を立てている.この実験に必要な化合物の合成も検討する.

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

24年度の研究で,合成した化合物のグルタミン酸受容体への結合能評価を外注する計画で予算を計上していたが,いくつかの化合物の標的選択性に若干の改善が必要と判断したため,25年度にさらに構造修飾を継続し,最適化して候補を絞った後に実施する予定である.また,電気生理学的実験用化合物の合成にも予算を使用する.