2012 Fiscal Year Annual Research Report
グラム陽性細菌のクオラムセンシングを標的とした抗感染症剤の開発
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24380050
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中山 二郎 九州大学, 農学研究院, 准教授 (40217930)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
五十嵐 康弘 富山県立大学, 工学部, 教授 (20285159)
永田 宏次 東京大学, 農業生命科学研究科, 准教授 (30280788)
清水 徹 金沢大学, 医学系, 教授 (80235655)
鈴木 崇 愛媛大学, 医学系研究科, 助教 (70398048)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | クオラムセンシング / グラム陽性日和見感染菌 / 阻害剤スクリーニング / ペプチドデザイン / アンタゴニスト / 眼内炎 / 抗感染症剤 / クォルモン |
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| Research Abstract |
本研究では、環状ペプチドを自己誘導因子(クォルモン)とするグラム陽性細菌のクオラムセンシング(QS)を標的とした阻害剤を、様々なアプローチから創製し、薬剤耐性菌の出現を助長しない新しいタイプの抗感染症剤を開発することを目標としている。平成24年度は、主に、(1)ドラッグデザインによるクォルモンアンタゴニストの創製、(2)天然物からのQS阻害剤のスクリーニング、(3)クォルモンの生合成機構の解明、以上を遂行した。(1)では、我々が開発して、そのQS阻害剤としての有効性がin vitroおよびin vivoにて確認されている腸球菌のクォルモンであるGBAPのアンタゴニストZBz1-YAA5911の立体構造のコンピューターシミュレーションを行った。その結果、5残基目の側鎖に導入したフェニル基が10残基目のトリプトファン側鎖とπ-π相互作用をして、環のコンフォメーションの安定化に寄与し、この安定化がZBz1-YAA5911の強いアンタゴニスト活性に寄与している可能性が示唆された。今後、この知見を基にして、より強力なアンタゴニストをデザインしていくことを計画している。(2)においては、既にスクリーニングにより見出したWS9326AおよびWS9326Bのin vivo(黄色ブドウ球菌マウス角膜炎モデル)における効果を検証した。しかし、このモデルにおいては十分な活性は見られなかった。(3)においては、GBAPの生合成機構についての詳細な解析を行い、GBAP生合成酵素であるFsrBの80残基目のシスティンが、前駆体ペプチドのFsrDのGBAPのC末端側ペプチド結合を求核攻撃し、形成されるチオエステルとFsrDの33残基目セリンのヒドロキシル基がエステル交換し、GBAPのチオラクトンが形成されるという生合成の分子機構が提唱されに至った。今後、この生合成機構情報を基に、生合成阻害剤のドラッグデザインやスクリーニングを行っていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
24年度は残念ながら、新たに阻害剤を得るに至らなかったが、今後の阻害剤の創製研究に大いに役立てていける新規な情報((1)既知のペプチドアンタゴニストZBzlYAA5911の立体構造情報や、(2)GBAPの生合成の分子機構情報)を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度に研究にて得られた、既知のGBAPアンタゴニストZBz1YAA5911の立体構造情報とGBAPの生合成の分子機構情報に加えて、阻害剤デザインのヒントとなる情報をさらに得ることに努める。具体的には、これまでスクリーニングにより得られた阻害剤の分子機構の解明、クォルモンペプチドあるいはそのアンタゴニストと受容体の複〓〓の結晶構造解析、等に注力する。また、得られた分子情報を逐次利用しながら、新規のアンタゴニストデザインあるいはスクリーニングを行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
(1)新規にクォルモンのアンタゴニストをデザインし合成する。合成に向けて、ペプチド合成を部分外注する。そのために、昨年度から繰り越した経費のうち100万円を予算計上する。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Development of a peptide antagonist against fsr quorum sensing of Enterococcus faecalis2013
Author(s)
Nakayama J, Yokohata R, Sato M, Suzuki T, Matsufuji T, Nishiguchi K, Kawai T, Yamanaka Y, Nagata K, Tanokura M, Sonomolo K
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Journal Title
ACS chemical biology
Volume: (in press)
Peer Reviewed
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