イヌの変性性脊髄症における神経変性メカニズムの解明と抗体療法の前臨床試験

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24380169
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 神志那 弘明 岐阜大学, 応用生物科学部, 准教授 (50506847)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前田 貞俊 岐阜大学, 応用生物科学部, 教授 (50377694) ; 漆谷 真 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60332326) ; 加藤 信介 鳥取大学, 医学部, 准教授 (60194817)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 変性性脊髄症 / ミスフォールド / 神経変性 / ALS / ミクログリア

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、変性性脊髄症（DM）における神経細胞死の分子病態メカニズムを解明し、活性型ミクログリアの制御に着目したDMに対する分指標的治療の有効性を明らかにすることである。H26年度は、DM剖検例の脊髄組織における活性型ミクログリアの分布および神経障害因子の産生について解析を行なった。DMの脊髄では、神経変性に先立ち、活性型ミクログリアが出現し、神経障害因子の産生が認められた。脊髄病変において、活性型ミクログリアと活性型アストロサイトが集蔟するが、変異型SOD1タンパクは変性神経細胞と活性型アストロサイトに高度に蓄積していることが明らかとなった。また、本研究で作製した犬変異型SOD1タンパク特異的抗体を用い、DMの初期病態を反映すると考えられるSOD1へテロ接合体の脊髄組織を解析した結果、変異型SOD1タンパクは変性神経細胞には蓄積せず、集蔟した活性型アストロサイトに蓄積することが明らかになった。また、ごく初期の脊髄変性病変においても、活性型ミクログリアの集蔟が認められた。このことから、DMにおける神経変性の初期病態において、アストロサイトへの変異タンパクの蓄積と活性型ミクログリアの集蔟が重要であると考えられる。一方、H26年度に計画していた活性型ミクログリア制御に用いる犬変異型SOD1タンパク特異的抗体の選出と同抗体のイヌキメラ化、実験犬およびDM症例における安全性試験は、DM由来ミクログリアの培養系の確立が難航したため、目標達成には至らなかった。ミクログリア培養系の代替案として、iPS細胞を用いたDM疾患特異的神経細胞およびミクログリア培養系の確立を今後計画している。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Presentation] Clinical, histopathological, and biochemical characterization of the canine model of SOD1-mediated amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • Author(s): Kobatake Yui, Oyake Kanae, Tsukui Toshihiro, Sakai Hiroki, Yamato Osamu, Saito Miyoko, Urushitani Makoto, Kato Shinsuke, Sasaki Jun, Shibata Sanae, Maeda Sadatoshi, Kamishina Hiroaki
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-13 – 2014-09-13