2014 Fiscal Year Annual Research Report
シクロプロパンの構造特性と三次元的多様性を鍵とする分子設計に基づく創薬研究
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24390023
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
周東 智 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (70241346)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福田 隼 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30434450)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | シクロプロパン / 配座制御 / 三次元的多様性 / 分子設計 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では、シクロプロパンの立体的自由度がなく強固かつ多様に配座制御が可能であるという構造特性と三次元的多様性を鍵とする独自の分子設計を基盤として、標的分子に対して選択的かつ強力に作用する薬理活性化合物を論理的かつ効率的に創出する方法論の確立を目指す。さらに、先に確立したシクロプロパン化合物の立体選択的合成法と本分子設計方法論に基づき創薬リード（GABAトランスポーター阻害剤、TNFα阻害剤、オキシトシン受容体リガンド）を創出することを目的とする。
本年度はGABAトランスポーター阻害剤の開発研究においては、シクロプロパン歪みに基づく新たな配座制限誘導体を設計・合成した。４種類のGABAトランスポーターサブタイプ（GAT1, GAT2, GAT3, BGT1）阻害活性を評価した結果、BGT1選択的阻害活性を示し、かつ、GABAAおよびBAGAB受容体に作用しない初のBGT1高選択的新規阻害剤を見出した。
TNFα阻害剤に関しては、当初設計した８種の配座制限誘導体の合成を完了し、現在、残りの４種の合成の最終段階にある。
オキシトシン受容体リガンドは昨年度に続き、鋭意合成法の開発を進めた。基本骨格の合成を確立し、５種の目的物の合成が修了した。一方、オキシトシンの結晶構造をもとにした動力学計算を実施し、活性に必須と推論される４残基を選定し、さらに、ファーマコフォアモデルを構築した。このモデルに基づくより精密なオキシトシンミメティクスの設計・合成を計画している。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Lipo-oxytocin-1, A Novel Oxytocin Analog Conjugated with Two Palmitoyl Groups, Has Long-lasting Effects on Anxiety-related Behavior and Social Avoidance in CD157 Knockout Mice.2015
Author(s)
A. Mizuno, S. M. Cherepanov, Y. Kikuchi, A. Fakhrul, S. Akther, K. Deguchi, T. Yoshihara, K. Ishihara, S. Shuto , H. Higashida
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Journal Title
Brain Sci
Volume: 5
Pages: 3-13
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Synthesis of 3',4'-difluoro-3'-deoxyribonucleosides and its evaluationof the biological activities: Discovery of a novel type of anti-HCV agent 3',4'-difluorocordycepin.2014
Author(s)
H. Shimada, K. Haraguchi, K. Hotta, T. Miyaike, Y. Kitagawa , H.Tanaka, R. Kaneda, H. Abe, S.Shuto, K. Mori, Y. Ueda , N. Kato, R. Snoeck, G. Andrei, J. Balzarini
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem
Volume: 22
Pages: 6174-6182
DOI
Peer Reviewed
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