2012 Fiscal Year Annual Research Report
がん微小環境のメタボリックストレス応答を標的とする難治性がん治療のための創薬研究
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24390029
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
永澤 秀子 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90207994)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 健介 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (00311796)
平山 祐 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (10600207)
森重 健一郎 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90283788)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | がん微小環境 / 低酸素 / 低栄養 / がん幹細胞 / 酸化ストレス / 血管新生阻害作用 |
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| Research Abstract |
本研究は、がん微小環境に特異的な低酸素及び低栄養ストレスへの適応応答系に着目し、これをがん攻略のための普遍的な標的に据えた微小環境モジュレータを創製し、臨床を指向した創薬研究を展開するものである。
本年度は、プロポリス由来のケイヒ酸誘導体及びビグアニド誘導体のphenforminをリードとして構造展開を行い、低酸素及び低栄養ストレス応答に対する影響を低酸素応答性あるいは低栄養ERストレス応答性ルシフェラーゼアッセイによって評価した。結果、微小環境モジュレータとして有望な、リードの活性を上回る有望候補化合物を複数見いだすことに成功した。すなわち、ケイヒ酸誘導体のリード化合物より、新規チアゾリジンジオン誘導体を得、このものは、HIF-1阻害作用、VEGF分泌阻害作用を介する強い血管新生阻害作用を示すことが明らかになった。一方、phenforminにおける、芳香環の置換基の検討において、Me基又はCl基を導入したところHIF-1抑制及びunfolded protein response (UPR)抑制の増強が認められ、特にο-位にCl基を導入した場合に、約70倍という非常に強い低栄養選択的細胞毒性を示し、HIF-1応答及びUPR抑制と、血管新生阻害おいても、活性の増強が認められた。現在さらなる構造最適化を検討中である。また、我々が開発した低酸素トキシンにより、卵巣がん細胞においてがん幹細胞マーカーが抑制されることが明らかになった。さらに、現在開発中の鉄(II)特異的蛍光プローブにより、新たに低酸素細胞を検出できる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度、リード化合物の構造展開でより作用の強い微小環境モジュレータを見いだしたことから、これをプローブとして、標的タンパク質の同定を行う。あらたなシード物質探索に関しては、計画書に記載の生薬エキスから各種分画を既に得ており、今後スクリーニングを実施する予定。蛍光蛋白質による、微小環境モジュレータスクリーニングシステムの構築については未解決であるので25年度に実施する。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度にさらに有望な活性化合物を見いだしたことから、これをもとに標的探索プローブを設計合成することにした。また、計画していた蛍光スクリーニングシステムについては、さらに方法を見直して、蛍光、化学発光ダブル検出システムを考案し、現在作成に取りかかっている。新規微小環境モジュレータの探索も引き続き継続していく。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
化合物の構造最適化を先行させ、細胞アッセイ系の構築について次年度に回したことから当該経費を繰り越した。また新たに、低酸素蛍光イメージングによる薬物の作用機構の解析を計画した。そこで、繰り越し分の一部と次年度の経費を合わせて、顕微鏡用低酸素培養システムを購入することとした。残りは消耗品として使用する。
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