微量ナノ粒子曝露が次世代の脳神経系及び生殖系に及ぼす影響の分子機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390033
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 武田 健 東京理科大学, 総合研究機構, 教授 (80054013)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ナノ粒子 / 次世代 / 脳神経系 / 生殖系 / 酸化チタン / カーボンブラック / 銀ナノ粒子 / 発達毒性

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、ナノ粒子の次世代影響発現機序を、脳神経系及び生殖系に焦点を当てて明らかにすることを目的として行った。とくに、ナノ粒子の職業・環境的曝露としてリスク管理の優先順位の高いと思われる気道からの曝露を想定し、マウスへの投与実験を気管内投与・点鼻投与・経肺投与を中心として進めた。（成果１）母獣の気道から投与した粒子が次世代の脳の血管周囲細胞に与える影響に併せて、これに隣接するアストロサイトにおいてGFAPタンパク質だけでなく、水チャネルAQP4タンパク質も用量依存的に発現亢進することが明らかになった。（成果２）エピジェネティクスの観点でナノ粒子による次世代神経毒性評価指標を探索した結果、二酸化チタンナノ粒子の胎児期曝露群の1日齢（新生仔期）の全脳試料において、プロモーター領域のグローバルなDNA低メチル化が示唆されるとともに、Pcdh9遺伝子の有意な発現亢進が認められた。これらの毒性・臨床学的意義は未解決の検証課題である。（成果３）公開されている脳領域ごとの遺伝子発現プロファイル大規模データ（NCBIのGEOより取得）を解析した結果、ナノ粒子の脳内分布を制御し得るタンパク質候補としてエフリンが見出された。（成果４）銀ナノ粒子の妊娠期投与（飲水経口投与）による次世代雄性生殖系への影響は、調製した銀ナノ粒子を投与直前に凝集させても消失せず、二次粒子径に依存しない可能性が示唆された。（結論）ナノ粒子が脳に、次世代を含めて分布・蓄積することが明らかになり、今後はそのメカニズムの解明と制御を可能にする技術が注目されるであろうと期待される。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Carbon black nanoparticle exposure during middle and late fetal development induces immune activation in male offspring mice. (2015)
  • Author(s): El-Sayed YS, Shimizu R, Onoda A, Takeda K, Umezawa M.
  • Journal Title: Toxicology Volume: 327 Pages: 53-61
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Music facilitates brain development? - Research report: Effect of music during pregnancy on maternal behavior composed of interaction between mother and pups in rats -. (2015)
  • Author(s): Kubota N, Takano Y, Umezawa M, Yanagita S, Takeda K.
  • Journal Title: Proceeding for the 33rd Meeting of Japanese Society of Health Education of Children Volume: 27 Pages: 24-27
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] トキシコロジーからナノ規制ガバナンスへの提言‐予防原則の最適化 (2015)
  • Author(s): 梅澤雅和、武田健
  • Journal Title: 日本リスク研究学会年次大会講演論文集 Volume: 27 Pages: 2-5
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prenatal diesel exhaust exposure disrupts the DNA methylation profile in the brain of mouse offspring. (2014)
  • Author(s): Tachibana K, Takayanagi K, Akimoto A, Ueda K, Shinkai Y, Umezawa M, Takeda K.
  • Journal Title: J,Toxicol,Sci. Volume: 40 Pages: 1-11
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effect of maternal exposure to carbon black nanoparticle during early gestation on the splenic phenotype of neonatal mouse. (2014)
  • Author(s): Shimizu R, Umezawa M, Okamoto S, Onoda A, Uchiyama M, Tachibana K, Watanabe S, Ogawa S, Abe R, Takeda K.
  • Journal Title: J,Toxicol,Sci. Volume: 39 Pages: 571-578
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Purinergic signaling via P2X7 receptor mediates IL-1β production in Kupffer cells exposed to silica nanoparticle. (2014)
  • Author(s): Kojima S, Negishi Y, Tsukimoto M, Takenouchi T, Kitani H, Takeda K.
  • Journal Title: Toxicology Volume: 321 Pages: 13-20
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Involvement of P2Y11 receptor in silica nanoparticles 30-induced IL-6 production by human keratinocytes. (2014)
  • Author(s): Nagakura C, Negishi Y, Tsukimoto M, Itou S, Kondo T, Takeda K, Kojima S.
  • Journal Title: Toxicology Volume: 322 Pages: 61-68
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effects of maternal exposure to ultrafine carbon black on brain perivascular macrophages and surrounding astrocytes in offspring mice. (2014)
  • Author(s): Onoda A, Umezawa M, Takeda K, Ihara T, Sugamata M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: 94336
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dose-dependent biodistribution of prenatal exposure to rutile-type titanium dioxide nanoparticles on mouse testis. (2014)
  • Author(s): Kubo-Irie, M., Uchida, H., Mastuzawa, S., Yoshida, Y., Shinkai, Y., Suzuki, K., Yokota, S., Oshio,S., Takeda, K.
  • Journal Title: J. Nanoparticle Res. Volume: 16 Pages: 2284
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 銀ナノ粒子経口曝露による高脂肪食摂取マウス肝臓への影響 (2015)
  • Author(s): 福田紗希、田畑真佐子、萩原伸、吉川洋一郎、二木力夫、武田健、梅澤雅和
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学(兵庫県)
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] 妊娠中期及び後期におけるカーボンブラックナノ粒子の経気道曝露が次世代免疫系に及ぼす影響 (2015)
  • Author(s): 梅澤雅和、El-Sayed Yasser S、小野田淳人、清水隆平、武田健
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学(兵庫県)
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] Maternal exposure to diesel exhaust nanoparticles enhances the risk of Alzheimer’s disease by promote beta-amyloid fibrillation in offspring. (2015)
  • Author(s): Sugamata M, Ihara T, Umezawa M, Takeda K.
  • Organizer: 12th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases. 12th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases.
  • Place of Presentation: Acproplis(Nice, France)
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-22
• [Presentation] 胎児期及び思春期の銀ナノ粒子投与によるマウス雄性生殖器への影響 (2014)
  • Author(s): 吉川洋一郎、入江美代子、萩原伸、福田紗希、武田健、梅澤雅和
  • Organizer: 第17回環境ホルモン学会研究発表会
  • Place of Presentation: 東京大学山上会館(東京都)
  • Year and Date: 2014-12-09 – 2014-12-10
• [Presentation] トキシコロジーからナノ規制ガバナンスへの提言‐予防原則の最適化 (2014)
  • Author(s): 梅澤雅和、武田健
  • Organizer: 第27回日本リスク研究学会年次大会
  • Place of Presentation: 京都大学吉田キャンパス(京都府)
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-29
  • Invited
• [Presentation] Effect of maternal exposure to carbon black nanoparticle on the thymus and spleen of neonatal mouse. (2014)
  • Author(s): Umezawa M, Onoda A, Shimizu R, Okamoto S, Yoshida A, Takeda K
  • Organizer: PPTOXIV,the 4th International Conference on Fetal Programming and Developmental Toxicity, Endocrine Society.
  • Place of Presentation: Boston Marriott Long Whart Hotel(Boston,USA)
  • Year and Date: 2014-10-28 – 2014-10-31
• [Presentation] Effects of prenatal exposure to titanium dioxide nanoparticle on DNA methylation and gene expression profile in the brain of mouse. (2014)
  • Author(s): Kawazoe S, Tachibana K, Takeda K, Umezawa M.
  • Organizer: PPTOXIV,the 4th International Conference on Fetal Programming and Developmental Toxicity, Endocrine Society.
  • Place of Presentation: Boston Marriott Long Whart Hotel(Boston,USA)
  • Year and Date: 2014-10-28 – 2014-10-31
• [Presentation] 二酸化チタンナノ粒子の胎仔期曝露により神経幹細胞に生じる遺伝子発現変動 (2014)
  • Author(s): 小番美鈴、立花研、川副翔太郎、上田剛司、新海雄介、梅澤雅和、武田健
  • Organizer: フォーラム2014 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: つくば国際会議場(茨城県)
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [Presentation] カーボンブラックナノ粒子曝露がN-3系多価不飽和脂肪酸欠乏食を摂取したマウスに及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 中村仁幸、堀寛、田畑真佐子、久保田夏子、武田健、梅澤雅和
  • Organizer: フォーラム2014 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: つくば国際会議場(茨城県)
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [Presentation] 妊娠期カーボンブラックナノ粒子曝露による母体の肺と出生仔脾臓への影響 (2014)
  • Author(s): 吉田英美果、小野田淳人、吉川洋一郎、武田健、梅澤雅和
  • Organizer: 第21回日本免疫毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 徳島文理大学(徳島県)
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-12
• [Presentation] ディーゼル排ガス微粒子及びナノ材料の次世代健康影響 (2014)
  • Author(s): 梅澤雅和、武田健、井原智美、菅又昌雄
  • Organizer: 日本学術会議トキシコロジー分科会シンポジウム「PM2.5とナノ粒子 ―微小粒子の健康影響とその対策を考える―」
  • Place of Presentation: 日本学術会議講堂(東京都)
  • Year and Date: 2014-09-06 – 2014-09-06
  • Invited
• [Presentation] n-3系多価不飽和脂肪酸欠乏食を摂取したマウスに対するナノ粒子曝露の影響 (2014)
  • Author(s): 中村仁幸、堀寛、二木力夫、武田健、梅澤雅和
  • Organizer: 第41回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(兵庫県)
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [Presentation] 微小粒子の次世代影響とヒト健康影響評価への課題 (2014)
  • Author(s): 梅澤雅和、菅又昌雄、武田健
  • Organizer: 第41回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(兵庫県)
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-04
  • Invited
• [Presentation] ナノ粒子の胎仔期曝露が出生仔の脳血管周辺細胞へ及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 小野田淳人、梅澤雅和、井原智美、菅又昌雄、武田健
  • Organizer: 第41回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(兵庫県)
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [Presentation] Carbon black nanoparticle exposure during middle and late fetal development induces immune activation in male offspring mice. (2014)
  • Author(s): El-Said YS, Umezawa M, Shimizu R, Onoda A, Takeda K.
  • Organizer: The 7th International Conference on Nanotoxicology, Nanotoxicology
  • Place of Presentation: CONGRESS CENTER(Antalya,,Türkiye Cumhuriyeti)
  • Year and Date: 2014-04-23 – 2014-04-26
• [Presentation] Effects of prenatal exposure to carbon black and titanium dioxide nanoparticle on thymic and splenic phenotypes of neonatal mouse. (2014)
  • Author(s): Umezawa M, Ishinabe T, Okamoto S, Shimizu R, Onoda A, Takeda K.
  • Organizer: The 7th International Conference on Nanotoxicology, Nanotoxicology
  • Place of Presentation: CONGRESS CENTER(Antalya,,Türkiye Cumhuriyeti)
  • Year and Date: 2014-04-23 – 2014-04-26
• [Presentation] Effects of maternal exposure to carbon black and titanium dioxide nanoparticle on perivascular macrophages and surrounding astrocytes in the brain of offspring mouse. (2014)
  • Author(s): Onoda A, Umezawa M, Ihara T, Sugamata M, Takeda K.
  • Organizer: The 7th International Conference on Nanotoxicology, Nanotoxicology
  • Place of Presentation: CONGRESS CENTER(Antalya,,Türkiye Cumhuriyeti)
  • Year and Date: 2014-04-23 – 2014-04-26
• [Book] PM2.5 - Role of Oxidative Stress in Health Effects & Prevention Strategy, Chapter 13: Findings Regarding the Hazard Assessment of Nanoparticles and Their Effects on the Next Generation (2015)
  • Author(s): Masakazu Umezawa, Atsuto Onoda, Ken Takeda
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: Nova Science Publishers Inc.
• [Book] PM2.5 - Role of Oxidative Stress in Health Effects & Prevention Strategy, Chapter 14: Silica Nanoparticles Induce Production of Inflammatory Cytokines through ATP Signaling via Purine Receptors (2015)
  • Author(s): Shuji Kojima, Mitsutoshi Tsukimoto, Ken Takeda
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: Nova Science Publishers Inc.
• [Book] PM2.5 - Role of Oxidative Stress in Health Effects & Prevention Strategy, Chapter 15: The Potential Protective Effect of Antioxidants on Nanoparticle Toxicity (2015)
  • Author(s): Atsuto Onoda, Masakazu Umezawa, Ken Takeda
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: Nova Science Publishers Inc.
• [Book] PM2.5 - Role of Oxidative Stress in Health Effects & Prevention Strategy, Chapter 17: Fine and Ultrafine Particle Risk Management: Problems to be Solved (2015)
  • Author(s): Masakazu Umezawa, Miho Namba
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: Nova Science Publishers Inc.