2012 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内脂質性情報伝達制御因子の生体機能:微細局在と細胞応答から学習行動解析まで
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24390044
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
後藤 薫 山形大学, 医学部, 教授 (30234975)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤井 聡 山形大学, 医学部, 教授 (80173384)
八月朔日 泰和 山形大学, 医学部, 准教授 (00372334)
中野 知之 山形大学, 医学部, 助教 (00333948)
田中 俊昭 山形大学, 医学部, 助教 (70536987)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ストレス応答 / アポトーシス / p53 / 脂質代謝酵素 / 核 / プロテアソーム / イノシトールリン脂質 / がん細胞 |
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| Research Abstract |
DGK(ジアシルグリセロールキナーゼ)はPKCの生理的活性調節因子と考えられてきたが、近年の報告により癌や細胞死のシグナル伝達への関与が注目されている。これまで我々は、DGKアイソザイムのうちζ型DGKが核移行シグナルを有し核内に局在すること、そしてラット脳虚血/低酸素実験にて海馬錐体ニューロンの核内から細胞質へ移行しアポトーシスの初期過程に関わる可能性があることを明らかにしてきた。またDGKζが、癌抑制因子としてよく知られDNA損傷に応答してアポトーシスを誘導する転写因子p53と結合することを発見した。HeLa細胞をDNA損傷因子であるDoxorubicinで処理するとp53タンパクが核内に増加し細胞死が誘導されるが、我々は主としてこの細胞実験系を用いて、核局在型DGKζおよび細胞質局在型DGKζがp53の発現局在にどのような影響を及ぼすかについて検討を行ってきた。
本年度は、これまで得られて来た知見が、個体レベルにおいても認められるかどうかを検討するために、DGKζ-KOマウスを用いた実験を行った。カイニン酸投与による痙攣誘導モデルは海馬ニューロンに遅延性神経細胞死をもたらすが、カイニン酸投与痙攣を起こしたDGKζ-KOマウス脳においてはp53の発現誘導が著しく高まっていることが明らかとなった。これは、DGKζ遺伝子が欠損しているため、細胞質型DGKζによるp53タンパク発現誘導の抑制が起こらないないことによるものと考えられた。今後は、増加したp53の転写活性やアポトーシス誘導機能について詳細な解析を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで細胞レベルの実験で細胞質型DGKζによるp53抑制効果を解析してきたが、今年度の研究により、DGKζ-KOマウスを用いた実験ににおいてDGKζの欠損によりp53抑制効果が失われることを明らかにすることができた。すなわち、細胞レベルから個体レベルの実験系に研究を展開することが可能となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、これまで得られた知見についてKOマウスを用いた個体レベルの解析をさらに詳細に行う。またDGKζが核内から細胞質に移行する詳細なメカニズムと、核および細胞質におけるさらなる分子メカニズムの解明を目指し、DGKζが関与する転写調節機構における役割等を検討する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
個体レベルの研究において、DGKζ-KOマウスのストレス応答性および細胞障害性に関して、カイニン酸誘導てんかんのみならず、その他のストレス刺激においても解析を行う。
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[Journal Article] DGKζ is degraded through the cytoplasmic ub i qu i t in-proteasome system under excitotoxic conditions, which causes neuronal apoptosis because2012
Author(s)
Okada M, Hozumi Y, Tanaka T, Suzu ki Y, Yanagida M, Araki Y, Evange listi C, Yagisawa H, Topham MK, Martelli AM, Goto K.
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Journal Title
Cellular Signalling
Volume: 24
Pages: 1573-1582
DOI
Peer Reviewed
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